Когда технологии, позволяющие определять целые последовательности генов и проводить полигенетическую оценку, продвинулись достаточно далеко, мы в рамках данидинского исследования смогли задать вопросы, к которым нас подтолкнули итоги невообразимо масштабных исследований с использованием GWAS – тех самых, чья выборка во многих отношениях даст нам фору. В данидинском исследовании участвовали тысяча человек, однако даже в его рамках не удалось бы использовать GWAS таким образом, чтобы прийти к важным открытиям, позволяющим из десятков или сотен тысяч геномных вариантов выбрать те, которые больше и меньше всего связаны с тем или иным фенотипическим признаком; нашей выборки было просто-напросто недостаточно для такого. Тем не менее наша выборка позволяла преспокойно провести полигенетическую оценку для каждого из участников, основываясь на наблюдениях, к которым пришли другие ученые в ходе масштабного исследования с использованием GWAS, направленного на то, чтобы выявить связь между генетикой и фенотипическими признаками, влияющими на развитие человека. Именно так мы и решили изучить, как наследственность влияет на склонность человека к табакокурению. Собрав доступные нам данные о генетике участников данидинского проекта и основываясь на заключениях по итогам масштабных исследований с использованием GWAS о том, какие геномные варианты влияют на то, сколько сигарет в день будет выкуривать человек, мы провели полигенетическую оценку этого риска для каждого отдельного участника. Однако мы должны признать, что наше исследование, посвященное связи между наследственностью и курением, изначально было ограничено – в основном в деньгах. Посвященные курению исследования с использованием GWAS, на которых мы основывали собственную полигенетическую оценку, показали, что с курением может быть связано великое множество геномных вариантов, однако на ранних этапах своего исследования мы смогли проанализировать лишь ограниченное число (а точнее, шесть) генов, которые до этого благодаря GWAS удалось связать с курением. Мы столкнулись с этим ограничением, потому что к началу исследования технологии, позволяющие определять последовательности генов, все еще были дороговаты. Итак, к своему исследованию о связи между наследственностью и курением мы сумели подключить лишь шесть геномных вариантов из того множества, что удалось выявить благодаря GWAS. В тринадцатой главе вы увидите, что впоследствии процесс анализа генов значительно подешевел, благодаря чему мы смогли подключать к исследованиям значительно больше вариантов и проводить полигенетическую оценку на основе хоть миллиона последовательностей! Несмотря на то что мы могли оценить лишь ограниченное количество геномных вариаций, связанных с тем, сколько сигарет взрослый человек выкуривает в день, мы старались в ходе исследования охватить как можно больше вопросов. Во-первых, мы закономерно желали проверить, как наследственность сказывается на склонности к табакокурению с течением лет. Итак, отправившись в приключение, на этот раз связанное с генетической предрасположенностью к курению сигарет, мы решили проверить, можно ли по шести доступным нам вариантам генома, которые связаны с тем, сколько сигарет в день курит взрослый человек, предсказать, будет ли участник курить в юности – если рассматривать эти варианты в совокупности. Этот вопрос был исключительно важен по двум причинам. Во-первых, у большинства курильщиков вредная привычка возникает в юности, обычно под давлением сверстников. Во-вторых, с врачебной точки зрения избавиться от никотиновой зависимости, к которой человек предрасположен генетически, на ранних этапах значительно проще, чем через несколько лет после того, как у него выработалась зависимость. Не менее важно то, что нельзя сказать наверняка, правда ли за фенотипические признаки, которые проявляются у человека в зрелом возрасте, отвечают те же гены, что и за фенотипические признаки, проявляющиеся в юности. То есть гены, которые связаны с табакокурением или любым иным фенотипическим признаком, проявляющимся в зрелом возрасте, не обязательно (всегда) отвечают за тот же признак в юности. В это тяжело поверить, однако это истина. Итак, оставался открытым вопрос, правда ли связанные с курением гены, выявленные с помощью GWAS у взрослых, будут связаны со склонностью к курению, которая наблюдалась у наших новозеландских подростков. Кроме того, в рамках исследования, посвященного тому, как наследственность влияет на склонность к курению, мы хотели разграничить и изучить различные фенотипы курильщиков, особенное внимание обращая на развитие зависимости от никотина. Таким образом, как станет ясно позднее, мы не ограничились вопросом о том, можно ли по исследуемым нами шести генам предсказать, сколько в среднем сигарет в день будет выкуривать каждый участник исследования как в юности, так и в зрелости, и решили изучить другие признаки, которые проявляются у курильщиков. Один из этих признаков мы обозначим прямо сейчас, а именно быстрое превращение в заядлого курильщика. Этот признак особенно важен, поскольку указывает на повышенную вероятность того, что человек в зрелости будет зависеть от никотина. Прямо сейчас важно понимать то, что, возможно, дополняет замечание из прошлого абзаца, о разнице между взрослыми и подростками: если какой-то набор генов влияет на то, проявится ли у человека связанный с курением фенотипический признак (например, начнет ли он курить вообще), это отнюдь не значит, что тот же набор влияет на другие фенотипические признаки, связанные с курением (например, будет ли у человека никотиновая зависимость). Удастся ли по генам, связанным с курением во взрослой жизни, предсказать в том числе, будет ли человек курить в подростковом возрасте, можно судить лишь на основе данных, равно как и о том, указывают ли выявленные благодаря GWAS и связанные с количеством сигарет, которые человек выкуривает за день, геномные варианты на то, что у человека с большей вероятностью проявится тот или иной фенотип курильщика хотя бы в зрелости, не говоря уже о юности. Наконец, мы решили в числе прочего проверить, влияют ли проявившиеся в юности фенотипические признаки, которые связаны с курением, на уже установленную связь между геномными вариантами и склонностью к табакокурению в зрелости. Например, представим, что на то, сколько сигарет в день человек будет выкуривать поначалу, и на то, сколько пачек в день он будет выкуривать впоследствии, влияют различные гены. Тогда за курение в подростковом и зрелом возрасте вполне могли бы отвечать разные гены. Так что изучить этот основополагающий вопрос, связанный с человеческим развитием, было важно не только с точки зрения теории. Истина заключалась в том, что открытия, которые наверняка ожидали нас на пути, могли оказаться полезными для прикладной науки и подсказать, как грамотнее предотвращать или ослаблять никотиновую зависимость. Мы смогли бы получить необходимые подсказки, если бы оказалось, что склонность к курению, которая проявляется у участника в юности, соотносится с нашей (основанной на итогах GWAS с участием взрослых людей) полигенетической оценкой и влияет на связь между этой полигенетической оценкой и склонностью к никотиновой зависимости также в зрелости. Все потому, что в таком случае мы могли бы заявить: по генам, которые, как уже выяснилось благодаря GWAS, отвечают за склонность к курению у взрослых, возможно определить, кто наиболее склонен к курению вообще – в юности или даже раньше. По правде говоря, такое открытие позволило бы в рамках программ, нацеленных на борьбу с курением, сосредоточиться на тех подростках, которые, согласно полигенетической оценке, с наибольшей вероятностью начнут в будущем курить. Конечно, для этого необходимо, чтобы связь между генами, отвечающими за курение, и склонностью к курению у юных участников оказалась достаточно сильной, ведь иначе выявлять подростков, генетически предрасположенных к курению, и помогать им нет особого смысла. За курение в юности и в зрелости отвечают одни и те же гены? Поскольку в ходе данидинского проекта мы следили за участниками исследования долгие годы и постоянно задавали им множество вопросов о курении (и других опасных привычках), у нас было достаточно данных об относящихся к курению «исходах», которые только оставалось связать с исследуемыми шестью геномными вариантами через полигенетическую оценку. По правде говоря, чтобы оценить связь между полигенетической оценкой и склонностью к курению у подростков, а затем у взрослых (в тридцать два года и тридцать восемь лет), мы вывели и обозначили две группы фенотипических признаков, связанных с курением. Ниже мы поделимся итогами своих изысканий, и вы поймете, на каких именно исходах, связанных с курением, мы сосредоточились в очередном приключении, на этот раз посвященном связи между генетикой и курением. Во-первых, мы обнаружили, что по полигенетической оценке нельзя определить, кто будет курить, а кто – нет, не говоря уже о том, чтобы предугадать возраст, в котором человек начнет курить. Другими словами, шесть генов, которые указывали на количество сигарет, что взрослый человек выкуривает в день, и которые мы подключили к исследованию благодаря GWAS, не показывали то, с какой вероятностью или насколько рано человек начнет курить – по меньшей мере, согласно данным, полученным в ходе данидинского исследования. Эти наблюдения подчеркивают озвученную нами ранее мысль: различные гены могут влиять на различные признаки, связанные с курением (например, какой-то может отвечать за то, будет ли человек курить вообще, какой-то – за то, насколько быстро он начнет зависеть от никотина, а какой-то – за то, сколько сигарет он будет выкуривать в день). Оставшись ни с чем, мы решили разделить участников по возрасту, в котором они начали курить. Таким образом мы надеялись разобраться в том, как развивается привычка курить. В итоге мы обнаружили, что участники, которые генетически предрасположены к курению (то есть у которых полигенетическая оценка была выше), впервые закурив, быстрее начинали выкуривать по пачке в день и становились заядлыми курильщиками, чем сверстники, которые начали курить в том же возрасте, однако у которых полигенетическая оценка была ниже. Поэтому, даже несмотря на то, что по нашей полигенетической оценке нельзя было определить, начнет ли человек курить, по ней можно было понять, как будет развиваться эта пагубная привычка. Среди тех, кто выкуривал хотя бы одну сигарету, чуть меньше 20 % начинали курить каждый день – становились «ежедневно курящими» – к пятнадцати годам. У таких участников (которые «быстро сдались»), полигенетическая оценка была выше, чем у тех, кто дольше привыкал курить хотя бы по сигарете в день. Еще 10 % курильщиков к восемнадцати годам начали курить по двадцать сигарет в день, то есть быстро стали заядлыми курильщиками, и у них полигенетическая оценка оказалась выше, чем у тех, кто добирался до двадцати сигарет в день дольше. В общем, чем выше у участника была полигенетическая оценка, связанная с курением, тем раньше и быстрее у него после первой сигареты развивалась зависимость. ДИАГРАММА 12.1. Зависимость доли участников, у которых после первого опыта курения сформировалась зависимость, от генетической предрасположенности (низкой, средней или высокой). По Дж. Белски, Т. Моффитт, Т. Бейкеру, А. Биддл, Дж. Эвансу, Х. Харрингтону, Р. Хаутсу, М. Майер, К. Сагден, Б. Уильямсу, Р. Поултону и А. Каспи (2013 г.). Polygenic risk and the developmental progression to heavy, persistent smoking and nicotine dependence. JAMA Psychiatry, 70, 534–542, figure 4B. Воспроизведено с разрешения авторов. © American Medical Association, 2013. Все права защищены. Что же вышло, когда мы взглянули на взрослых участников? Удалось ли по полигенетической оценке, основанной на итогах исследования с использованием GWAS (и указывавших на то, сколько сигарет человек с определенным генотипом выкуривает в день), предсказать, проявятся ли иные фенотипические признаки у взрослых участников? Удалось. Те, у кого полигенетическая оценка была выше, к тридцати восьми годам набирали больше «пачко-лет». (Пачко-год – это количество сигарет, которое человек курит в день, деленное на двадцать (количество сигарет в пачке) и умноженное на количество лет, в течение которых человек выкуривал столько сигарет в день). Участники исследования, у которых полигенетическая оценка была выше, также с большей вероятностью становились зависимыми от никотина – если считать, сколько лет прошло между тем, когда участник впервые закурил и начал «нуждаться» в сигаретах, что определялось по утвержденному перечню проявлений: например, участник считался зависимым от никотина, если безудержно хотел курить по утрам, курил даже во время гриппа или простуды, а также выкуривал много сигарет в день (см. Диаграмму 12.1). Также люди, у которых полигенетическая оценка рисков была выше, чаще были зависимы от никотина постоянно, то есть у них признаки зависимости проявлялись дольше. Те, у кого полигенетическая оценка была выше, с большей вероятностью прибегали к сигаретам как к способу избавиться от напряжения; реже успешно бросали курить с восемнадцати до тридцати двух лет и с меньшей вероятностью бросали курить на четвертом десятке лет (Диаграмма 12.2). Все (в рамках данидинского исследования) свидетельствовало о том, что за некоторые стороны курения (особенно за развитие привычки курить у того, кто однажды попробовал сигарету) и в юности, и в зрелости отвечают исследуемые гены. ДИАГРАММА 12.2. Зависимость доли участников, которые вернулись к курению после того, как пытались бросить, с тридцати двух до тридцати восьми лет (слева), и доли участников, которые успешно бросили курить по меньшей мере на год к тридцати восьми годам (справа), от генетической предрасположенности к курению (низкой, средней, высокой). По Дж. Белски, Т. Моффитт, Т. Бейкеру, А. Биддл, Дж. Эвансу, Х. Харрингтону, Р. Хаутс, М. Майер, К. Сагден, Б. Уильямсу, Р. Поултону и А. Каспи (2013 г.). Polygenic risk and the developmental progression to heavy, persistent smoking and nicotine dependence. JAMA Psychiatry, 70, 534–542, figure 4C. Воспроизведено с разрешения авторов. © American Medical Association, 2013. Все права защищены. Курение в юности повышает склонность к курению во взрослой жизни? Увидев, как связаны между собой наша полигенетическая оценка и различные фенотипические признаки, относящиеся к курению, на следующем этапе своего исследования, посвященного влиянию генетики на склонность к никотиновой зависимости, мы задали себе ключевой вопрос: можно ли по геномным вариантам, которые в ходе исследования с использованием GWAS связали с курением, определить, будет ли человек курить в юности? Напомним, что наше исследование в первую очередь было направлено на решение этого вопроса, а не того, на котором был сосредоточен GWAS, поскольку с его помощью искали связь между генетикой и склонностью к курению у взрослого человека. Также напомним, что, отыскав ответ на этот вопрос, мы надеялись понять, есть ли смысл, разрабатывая программы по борьбе с курением, в первую очередь нацеливаться на тех подростков, которые с большей вероятностью станут курильщиками. Чтобы обратиться к этому вопросу, мы первым делом вывели новую величину, которая позволяла оценить уровень склонности взрослого человека к курению и отражала то, какие трудности он испытывает из-за этой привычки. Эта величина сочетала в себе число пачек, которые к тридцати восьми годам выкуривал участник, проявления у него никотиновой зависимости и то, на скольких встречах с исследователями в разном возрасте участник сообщал о том, что пытался бросить курить и не смог. Мы вновь стремились свести множество показателей в одну величину, чтобы измерить то, что нам было нужно, – проблемы, связанные с курением. Как и ожидалось, те, у кого полигенетическая оценка была выше, в зрелом возрасте испытывали больше проблем, связанных с курением. Однако особенно важно то, что связь между нашей полигенетической оценкой и склонностью взрослого человека к курению почти полностью сводилась к двум фенотипическим признакам: склонность к тому, чтобы рано начать курить по сигарете в день, то есть стать ежедневно курящим, и к тому, чтобы быстро начать курить по пачке в день, то есть стать зависимым от никотина. Таким образом, мы определили, что выявленный с помощью GWAS генетический набор, подразумевающий склонность к курению, начинает проявляться в фенотипе намного раньше, чем показал тот же GWAS. Даже несмотря на то, что исследование с использованием GWAS было сосредоточено на вопросе курения в зрелости, оно помогло нам разобраться в вопросе курения среди подростков. Выводы Когда мы только начинали исследовательское приключение в поисках связи между наследственностью и курением, то более-менее осознавали, что по нашей полигенетической оценке, основанной на итогах исследования с использованием GWAS, скорее всего, не определить, с какой вероятностью человек однажды начнет курить. Все потому, что геномные варианты, выявленные благодаря GWAS (на которых мы и основывали свою полигенетическую оценку), указывали на количество сигарет, которые взрослый человек выкуривал в день, а не на то, начнет ли он курить вовсе. Другими словами, наша полигенетическая оценка отражала то, как организм участника будет отзываться на никотин, а не на то, насколько сильно он будет склонен к тому, чтобы начать курить. Какие гены (если такие вообще существуют) отвечают за второй фенотипический признак, еще только предстоит выяснить. Возможно, это те гены, которые определяют, насколько человек восприимчив к давлению сверстников, если учесть, что подростки зачастую начинают курить под влиянием друзей. С заключением о том, что наша полигенетическая оценка указывала на склонность к никотиновой зависимости, соотносятся и свидетельства в пользу того, что от этой же оценки зависит, как именно будет развиваться привычка человека курить. Напомним, что среди тех, кто начинал курить, только люди с явной генетической предрасположенностью быстрее, чем те, у кого полигенетическая оценка была ниже, становились заядлыми курильщиками и попадали в никотиновую зависимость; чаще становились заядлыми курильщиками надолго и хронически зависели от никотина; и, кроме того, реже успешно бросали курить. Мы до сих пор не упомянули одно наблюдение, которое нас удивило: у тех, кто лишь «балуется» сигаретами, как Авшалом Каспи, и позволяет себе курить время от времени (то есть не обязательно делает это каждый день), однако при этом не зависит от никотина, полигенетическая оценка была самой низкой – даже ниже, чем у тех, кто вовсе никогда не курил. Это наблюдение в очередной раз подчеркивает то, что наша полигенетическая оценка указывала на склонность человека к никотиновой зависимости, а не на то, с какой вероятностью он поддастся влиянию общества и начнет курить. Разве сегодня кто-то заставляет Авшалома Каспи курить сигареты? Итоги нашего исследования, посвященного связи между генетикой и курением, соотносятся с тем, о чем говорят другие команды ученых. Тем не менее мы были первыми, кто выявил генетическую предрасположенность к тому, как будет развиваться привычка курить у человека – начиная с первой сигареты, продолжая тем, что человек будет курить ежедневно, затем станет заядлым курильщиком, после попадет в зависимость от никотина и в итоге никак не сможет бросить курить в зрелости. Естественно, мы смогли добиться желаемого благодаря тому, что в рамках данидинского исследования в течение долгих лет по многу раз собирали самые разные сведения об участниках, связанные с курением. В итоге нам достаточно было поднять необходимые сведения, в то время как другим исследователям подобное было недоступно. Поскольку мы находились в столь выгодных условиях, то смогли в том числе определить: генетическая предрасположенность приводит к тому, что человек в зрелости испытывает связанные с курением проблемы, посредством (или из-за) подросткового развития, в ходе которого человек сначала пробует сигарету, а после становится заядлым курильщиком. Другими словами, гены, отвечающие за курение во взрослом возрасте, проявляют себя, как мы отмечали выше, уже на втором десятке лет. Получается, те, кто в зрелости много курит по причине наследственности, приходят к этому из-за того, что привычка курить у них усугубляется слишком быстро еще двумя десятками лет ранее. Такие наблюдения соотносятся с мнением части педиатров: некоторые подростки, стоит им попробовать сигарету, быстро привыкают к табаку и становятся зависимыми от никотина. Если выявлять склонных к такой закономерности людей заранее – до того, как они попробуют сигарету и впоследствии попадут в зависимость, – нам удастся сберечь здоровье представителей новых поколений. На самом деле итоги нашего исследования показывают, что можно поступить двумя способами. Во-первых, можно, собрав сведения о генотипе детей, просто, пока они еще не начали экспериментировать с табаком, рассказывать им о том, насколько плохо курить. Таким образом можно убедить тех, кто наиболее склонен к курению, в том, что пробовать сигареты в принципе не нужно (поскольку это в том числе позволит им сэкономить кучу денег). Возможно, подход будет особенно действенным, если перестать выставлять курение «крутым» и уделять особенное внимание тому, сколько денег теряют те, кто зависит от табака (речь ведь идет о тысячах долларов). Во-вторых, можно, опять же, собирать данные о генотипе детей, сначала в небольших масштабах, чтобы выявлять тех, кто наиболее склонен к курению, и нацеливать меры по борьбе с табакокурением в первую очередь на них. Если поначалу все пойдет как надо, можно расширить мероприятие. Однако читатели должны понимать, что такой избирательный подход может не возыметь действия, в том числе и потому, что наша полигенетическая оценка была, невзирая на всю ее полезность, ограниченной, и то же касается чужих полигенетических оценок, основанных на множестве выявленных благодаря GWAS геномных вариантах, связанных с количеством сигарет, которые взрослый человек выкуривает в день. В общем, именно поэтому мы предлагаем начать с малых масштабов, а уже потом, если получится, расширять сферу деятельности. При этом можно попробовать свести вместе полигенетическую оценку рисков, связанных с курением, и наличие в жизни человека других усугубляющих обстоятельства, например курящего родственника, желания повторять за другими или сильного давления со стороны сверстников. У нас есть все причины полагать, что такая полигенетически-средовая оценка, основанная на генетике и внешних обстоятельствах, позволит определять, насколько ребенок склонен к курению, точнее, чем просто полигенетическая оценка. Опыт показывает: некоторые против того, чтобы делить людей по наследственности (даже в рамках эксперимента), а после выявлять тех, кто сильнее склонен к курению, и нацеливать на них специальные программы против курения. Многие испытывают понятный, пусть и, как нам кажется, преувеличенный страх, что исследователи злоупотребят данными о чужой генетике. Зачастую этот страх основан на отвратительной истории евгеники, о которой много говорили десятки лет назад. Однако, столкнувшись с такими возражениями, стоит спрашивать: почему людей можно делить по генам, отвечающим за рак груди, но нельзя – по генам, от которых зависит поведение, например курение (которое приводит к раку примерно с той же вероятностью, что и ген BRCA, отвечающий за рак груди). Если вам ответят, что гены, которые отвечают за тяжелые болезни, важнее, тогда признайте, что это совершенно разумный и даже убедительный довод; он подразумевает, что необходимо развивать технологии, позволяющие по генам предсказывать поведение человека, чтобы получать как можно более точные итоги и помогать тем, кому это действительно нужно. Однако тот же опыт показывает, что даже самые точные, то есть неоспоримые свидетельства убеждают отнюдь не всех. Дело в том, что слишком много людей до сих пор считают, будто тело, разум и поведение друг от друга не зависят. Им почему-то кажется: на тело гены влияют, а вот на разум и поведение – уже нет. Мы настоятельно советуем отказаться от этого ложного воззрения. В конце концов, современные исследователи обнаружили, что на психику человека влияют бактерии в кишечнике – вне всяких сомнений, через блуждающий нерв, который связывает кишечник и мозг. Поэтому строго разграничивать тело и разум и, как следствие, тело и поведение – значит придерживаться вконец устаревших представлений о людях, генетике и человеческом развитии. Говоря простыми словами, давно уже пора перестать воспринимать тело и дух как что-то, противоположное друг другу; мы не состоим из отдельных частей, которые существуют каждая по своим правилам – в нашем организме все взаимосвязано. 13. Склонность к успеху определяется генами? В главе 12 мы познакомились с методикой полногеномного поиска ассоциаций (GWAS), благодаря которой на примере тысяч или даже десятков сотен тысяч людей можно определить, какие из тысяч или миллионов геномных вариантов (последовательностей генов) связаны с исследуемым фенотипическим признаком. В этом отношении стоит напомнить: когда мы в рамках данидинского исследования изучали, как наследственность влияет на склонность к табакокурению, то пользовались данными, уже полученными в ходе проектов с использованием GWAS, выборка в которых составляла десятки тысяч взрослых. Поскольку в подавляющем большинстве случаев выборки в исследованиях недостаточно широкие, чтобы воспользоваться GWAS, множество команд ученых вынуждены сотрудничать и собирать данные об искомом фенотипическом признаке (например, о склонности к курению) каждая в своей выборке и анализировать ДНК – также каждая в своей выборке. Получается, чтобы воспользоваться GWAS, команды исследователей просто берут и объединяются – тогда число людей в общей выборке становится достаточно большим, чтобы провести полногеномный анализ. Именно поэтому у статей, которые публикуют по итогам таких исследований, обычно много авторов. В рамках этой главы необходимо подчеркнуть два важных свойства GWAS, поскольку здесь мы рассказываем об исследовательском приключении, посвященном тому, как наследственность влияет на успех в жизни. Первое свойство заключается в том, что для таких проектов необходимо объединять исследования различной природы и сложности, ведь иначе не выйдет набрать достаточно крупную выборку и выявить, с какими из тысяч или миллионов геномных вариантов связан тот или иной фенотипический признак. Поэтому, пусть даже множество команд ученых объединяет то, что все они изучают связь между ДНК и курением, в остальном их исследования могут друг на друга вовсе не походить: разные команды могут изучать разные фенотипические признаки, учитывать и не учитывать различные условия внешней среды. То есть, допустим, одна команда подключит к GWAS множество сведений о состоянии физического здоровья, а данных о психическом состоянии ей может не доставать, в то время как другая команда, наоборот, сделает упор на психическое состояние, а показатели физического упустит. Следовательно, если множество команд исследователей смогут объединиться и с помощью GWAS относительно точно связать некие геномные вариации с одним фенотипическим признаком, это отнюдь не значит, что тем же командам удастся так же изучить другой фенотипический признак, пусть даже эти фенотипические признаки сами по себе связаны с одним и тем же явлением. В дальнейшем мы убедимся: одно из преимуществ данидинского проекта заключалось в том, что, когда возникла необходимость изучить влияние наследственности на уровень успеха в жизни, в нашем распоряжении оказалось множество различных фенотипических признаков, которые можно было связать с одним и тем же набором генов и которые при этом соотносились с темой нашего исследования. Однако обо всем по порядку. Второе свойство исследований с использованием GWAS (и вообще исследований, в ходе которых изучается связь между генотипом и фенотипом, то есть выявляются геномные варианты, которые отвечают за определенный фенотипический признак) заключается в том, что они изначально направлены на выявление корреляций. Любой исследователь в области человеческого развития рано усваивает истину, которую впоследствии повторяет, будто заклинание: «Корреляция не подразумевает причинности». Естественно, именно поэтому мы постоянно проверяли те соотношения, которые наблюдали в исследованиях на самые разные темы, обсуждаемые в этой книге, – нам хотелось узнать, нельзя ли объяснить ту или иную связь чем-то другим. Не важно, сосредоточено исследование на одном гене-кандидате или нескольких или благодаря GWAS позволяет проанализировать тысячи и даже миллионы генетических вариантов, ни одно из них не покажет, можно ли те гены, которые связаны с тем, насколько быстро человек попадет и попадет ли вообще в зависимость от никотина, назвать причиной никотиновой зависимости. Дело в том, что некоторые из выявленных генов соотносятся с исследуемым фенотипическим признаком просто потому, что соотносятся – статистически или физически (то есть расположены близко) – с теми генами, которые уже переходят в фенотип напрямую. Если в целом даже таких методик, как GWAS, недостаточно, чтобы понять, благодаря чему проявляются те или иные гены и, в частности, какие гены могут считаться причиной проявления тех или иных фенотипических признаков. Во многих отношениях такие исследования – лишь первый этап, благодаря которому исследователи узнают, в каком направлении им копать, чтобы определить биологические процессы, связывающие генотип и фенотип. Например, если в каком-то научном труде напишут, что благодаря полногеномному поиску ассоциаций удалось найти гены, связанные с воспалениями или обменом веществ, исследователи будут знать, на каких генах им сосредоточиться, если они вдруг решат копнуть глубже и подробнее изучить биологические механизмы, благодаря которым генотип переходит в фенотип (если переходит). Как показывает опыт, «никотиновые гены», которые были выявлены благодаря GWAS и о которых мы говорили в двенадцатой главе, могут сами по себе и не приводить к тому, что человек быстрее привыкает курить сигареты каждый день, выкуривает по пачке в день и/или никак не может бросить курить. Возможно, рассматривать связи между генами и фенотипическими признаками как причинно-следственные (даже если они на самом деле такие) только на основе результатов GWAS одновременно и ошибочно, и многообещающе. Мы говорим так, поскольку сейчас успели укорениться два положения относительно связи между генотипом и фенотипом. Во-первых, поскольку с помощью GWAS обычно выявляют сразу множество генов, связанных с каким бы то ни было исследуемым фенотипическим признаком, у нас есть все причины полагать: многие из этих генов сказываются на фенотипе не так уж и сильно, если вообще на него влияют (а не просто соотносятся с ним статистически). Таким образом, с фенотипическим признаком обычно связан отнюдь не один и даже не несколько генов, особенно с теми признаками (или исходами), на которых мы сосредоточимся в этой главе. Следовательно, болезни, которые зависят от одной-единственной генетической мутации (например, хорея Гентингтона) и встречаются крайне редко, очень хорошо показывают, как гены влияют на проявление тех фенотипических признаков, что привлекают внимание большинства исследователей. Во-вторых, многие (даже большинство) из генов зачастую связаны с самыми разными фенотипическими признаками. Плейотропия – научный термин, которым называют это биологическое явление. Что это значит? Например, то, что гены, которые по итогам GWAS назвали «никотиновыми», могут проявить себя и в исследованиях, которые с курением вообще никак не связаны. Например, нетрудно представить, что гены, которые связаны с табакокурением, могут быть связаны и со склонностью к зависимости от других веществ. При этом стоит понимать, что те же гены (которые впоследствии назовут, допустим, «генами зависимости») могут проявиться в исследованиях, которые вообще не имеют отношения к зависимости. По правде говоря, именно плейотропией можно объяснить, почему человеческий геном оказался намного меньше (если сравнивать с общим числом генов), чем ожидали исследователи, когда начинали его изучать. В конце концов, если один и тот же ген отвечает за проявление множества фенотипических признаков, тогда человеку разумному для развития нужно не так уж и много генов, как было бы нужно, отвечай каждый ген строго за один признак. Сравним это явление со строительством: если бы строителю нужен был один молоток, чтобы построить террасу, другой – чтобы выложить крышу черепицей, а третий – чтобы разместить в кухне стол, тогда ему понадобился бы огромный ящик для инструментов, в том числе целой кучи молотков, необходимых для множества иных задач (допустим, чтобы разбить окно при пожаре и спасти запертую в доме собаку). Если свести вместе знания о том, насколько незначительно на развитие человека влияет каждый отдельный ген и что каждый из них наверняка связан с самыми разными фенотипическими признаками, то станет ясно, почему мы в ходе очередного исследовательского приключения сосредоточились на успехе в жизни. Честно говоря, нам понадобилось поломать голову, прежде чем мы задали себе следующий вопрос: что, если гены, которые уже успели связать с определенными фенотипическими признаками, например «никотиновые гены», на самом деле связаны с многими другими фенотипическими признаками настолько сильно, что однозначно связывать их с теми или иными фенотипическими признаками будет ошибочным? Например, допустим, что благодаря GWAS и выборке, которая включала в себя тысячи людей, никогда не разводившихся, и еще тысячи – разводившихся хотя бы раз, мы выявили 873 геномных варианта, связанных со склонностью к разводу. Никто не станет возможно, по понятным причинам, называть все гены, которые входят в состав этих вариантов, генами развода. Но что, если благодаря этим 873 геномным вариациям можно выявить, кто сильнее склонен к ссорам, потере работы и/или ставкам на команды, которые обречены на проигрыш? Это не только поможет определить, почему одни люди склонны к разводу сильнее других (а именно потому, что они склочнее, не умеют удерживаться на работе и чаще выбирают себе неподходящих партнеров), но и объяснить, почему гены, входящие в выявленные варианты, нельзя однозначно назвать генами развода. Другими словами, плейотропия подразумевает следующее: даже если некие гены связаны с определенным фенотипическим признаком, это не означает, что они отвечают только за один фенотипический признак. Уровень образования зависит от генов? Вышеописанные наблюдения заставили обратить внимание на гены, которые благодаря GWAS (причем не в одном исследовании) удалось связать с уровнем образования человека. Если точнее, то мы решили определить, правда ли исследования, в ходе которых удалось выявить «гены образования», полноценно передают то, как наследственность влияет на уровень образования человека. Что, если гены, которые связаны с уровнем образования человека, соотносятся и с другими показателями его успешности, а не только с тем, сколько лет он проучился, особенно после того, как окончил школу? Если бы так и вышло, то называть исследуемые гены генами образования было бы неправильно, поскольку это название не отражало бы того явления, что стоит в основе современной генетики, а именно явления плейотропии. Это было бы особенно важно, если бы оказалось, что гены, которые якобы связаны с уровнем образования, соотносятся и с другими показателями успеха даже с поправкой на количество лет, которые человек проучился. К сожалению, GWAS не позволяет прийти к истине в этом вопросе, поскольку не все команды исследователей, которые внесли свой вклад в выборку, составляющую тысячи человек, измеряли показатели, не связанные с образованием и указывающие на уровень успеха. У участников зачастую только и спрашивали: «Какое у вас образование?» Сейчас с помощью GWAS исследователи оценивают связь между геномными вариантами и уровнем образования более миллиона человек. Такая большая выборка объясняется тем, что заполнить графу «образование» предлагают участникам буквально любого исследования, в том числе и того, в ходе которого изучают ДНК. И здесь на сцену выходит данидинское исследование, благодаря которому мы могли узнать, правда ли гены, которые якобы связаны с уровнем образования, влияют не только на то, сколько лет человек проучится – даже с поправкой на количество лет обучения. Теперь в нашем распоряжении было больше сведений о генетике участников, чем в прежнем исследовании, посвященном связи между наследственностью и курением (о которой мы говорили в 12-й главе), благодаря чему мы могли провести полигенетическую оценку в отношении связи наследственности и уровня образования для каждого из участников данидинского исследования и определить, можно ли по этой многогранной величине предсказать не только академические достижения человека, но и многие другие показатели его успеха. Для этого мы подвергли полигенетической оценке более двух миллионов геномных вариантов, причем для каждого на основе данных GWAS выводилась отдельная степень влияния на то, каким будет уровень образования у человека. Мы решили не только определить, правда ли гены, которые якобы отвечают за уровень образования, влияют и на то, насколько человек будет успешным вне зависимости от количества лет обучения, но и ответить на два вопроса, которые естественным образом вытекали из темы нашего исследования. Во-первых, можно ли благодаря полигенетической оценке предсказать, как будет развиваться человек в детстве, юности и молодости до того, как закончит получать образование, и в дальнейшей жизни? Другими словами, можно ли по полигенетической оценке, указывающей на академические успехи человека на втором десятке лет и позже, также предугадать поведение человека в более раннем возрасте? В двенадцатой главе мы ставили перед собой похожую задачу, когда пытались проверить, можно ли по генам, отвечающим за склонность к курению в зрелости, предсказать, будет ли человек курить в юности. Во-вторых, если по генам, которые связаны с успехом во взрослой жизни, можно предсказать поведение человека в детстве, юности и молодости, то являются ли события детства, юности и молодости человека посредниками между генотипом и фенотипом? То есть связывают ли события детства, юности и молодости между собой гены, отвечающие за достижения и успехи во взрослой жизни? В двенадцатой главе мы также обращались к подобному вопросу: там мы обнаружили, что наша полигенетическая оценка вероятности проявления фенотипических признаков, связанных с курением, срабатывает тогда, когда наследственность берет свое еще в юные годы. Два вышеуказанных вопроса важны не только с точки зрения теории – мы хотели узнать, как развиваются люди, в том числе с точки зрения прикладной науки. Если бы обнаружилось, что гены, связанные с успехом, проявляют себя в определенных условиях, тогда можно было бы понять, как помочь детям, особенно тем из них, кто генетически не предрасположен к тому, чтобы вырасти успешным во многих отношениях. Что примечательно, похожие измышления – основа для генетических исследований, посвященных раку. Сначала исследователи ищут гены, связанные с заболеванием, затем определяют, какие (биологические) посредники связывают между собой генотип и фенотип, а после решают, какие препараты позволят повлиять на выявленных посредников таким образом, чтобы у людей, генетически предрасположенных к раковым заболеваниям, генотип не перешел в фенотип. Другими словами, проверенный подход, позволяющий предотвратить переход генотипа в фенотип у людей, имеющих генетическую предрасположенность к раку, можно применить и к человеческому развитию. Только во втором случае внимание нужно обращать не столько на физиологию и биохимию, сколько на психологию и поведение. Такой подход, конечно же, возвращает нас к мысли, которой мы завершили предыдущую главу: нельзя строго разграничивать тело и дух; ошибочно полагать, будто разум, поведение и биология существуют по совершенно разным правилам. Отвлечемся от уровня образования Как только в ходе своего исследовательского (и на этот раз генетического) приключения мы провели полигенетическую оценку для каждого из участников данидинского проекта, пришло время перейти к следующему этапу и вывести величину, которая позволила бы измерить уровень успеха участников в детстве, юности, молодости и зрелости. Чтобы оценить, насколько успешно участники учились в школе, мы просто взяли наивысшие оценки, которые они получали вплоть до тридцативосьмилетнего возраста. Этот показатель был важным, поскольку, если бы выяснилось, что полигенетическая оценка, выведенная благодаря GWAS и отражающая уровень образования человека, не отражает успеваемость участников данидинского проекта, нам пришлось бы отложить свое исследование на неопределенный срок. К счастью, такого препятствия не возникло. Как и в первоначальном исследовании с применением GWAS, участники, у которых полигенетическая оценка была выше, к тридцати восьми годам учились в целом дольше, а те, у кого оценка была ниже, меньше (Диаграмма 13.1). По правде говоря, выявленная между двумя переменными связь была слабоватой – буквально такой же, какую удалось выявить благодаря GWAS. Из-за этого мы никак не могли сказать, что полигенетическая оценка определяет уровень образования человека (или по меньшей мере указывает на него). Очевидно, дело было не только в наследственности; связь между миллионами генов, которые мы учитывали в своей полигенетической оценке, указывала лишь на вероятность того, что у человека будет некий уровень образования, не предопределяя его. Когда выявленная в первоначальном исследовании связь подтвердилась, мы перешли к следующему этапу нашего замысла и попытались проверить, можно ли по полигенетической оценке вероятности того, какое образование будет у человека, предсказать, насколько он станет успешным. Для этого мы вывели две сложные величины, каждая из которых включала в себя различные показатели. Первая величина отражала уровень успеха взрослого человека и зависела от данных о тридцативосьмилетних участниках. Сведения мы собирали через анкеты, которые заполняли как сами участники, так и их друзья и родственники; кроме того, мы поднимали данные, собранные в ходе бесед с участниками, и соответствующую документацию. Итак, величина, которая отражала уровень успеха взрослых участников, включала в себя престижность занимаемой ими должности (например, быть врачом престижнее, чем медсестрой), ежегодный доход, совокупные активы (например, наличные, стоимость акций, недвижимости и автомобиля), наличие долгов по кредитам, то, насколько легко участнику оплачивать счета, сколько дней он получал социальное пособие, а также официальная кредитная история. Мы объединили эти показатели таким образом, чтобы у более успешных людей оценка по их совокупности была выше, а у менее успешных – ниже. ДИАГРАММА 13.1. Связь между полигенетической оценкой и уровнем образования: чем выше уровень образования, тем выше полигенетическая оценка. По Дж. Белски, Т. Моффитт, Д. Коркорану, Б. Доменгу, Х. Харрингтону, Ш. Хогану, Б. Уильямсу, Р. Поултону и А. Каспи (2016 г.). The genetics of success: How single-nucleotide polymorphisms associated with educational attainment relate to life-course development. Psychological Science, 27, 957–972, figure 1a. © Авторы, 2016. Воспроизведено с разрешения компании «SAGE Publications, Inc.»