К вопросу о реакции различных форм ожирения на голодание Д. Д. ФЕДОТОВ, Ю. Л. ШАПИРО, Ф. А. ВАЙНДРУХ (Москва) Ожирение, как и вообще проблема неправильного питания, становится в последнее время все более актуальной. В то время, как большая часть человечества (по данным ВОЗа — около 2/3) страдает от последствий различного рода недоедания (белкового, витаминного и т. д.), значительный удельный вес начинают приобретать расстройства, связанные с избыточным весом. Несмотря на то, что общемедицинский статистический учет больных ожирением отсутствует, данные различных лечебных и профилактических учреждений все же свидетельствуют о том, что ожирение является одной из весьма распространенных болезней обмена веществ (1, 7, 8, 11). Отмечено, в частности, нарастание количества больных ожирением не только среди лиц пожилого возраста, но и среди молодых контингентов. Медицинские проблемы, связанные с- ожирением, весьма разнообразны. Тем не менее, даже терапия ожирения, тесно связанная с представлениями об его этиологии и патогенезе, до настоящего времени остается еще недостаточно разработанной. Трудности в лечении ожирения обусловлены, например, тем, что имеют место существенные различия в форме реакции разнообразных форм ожирения на одни и те же лечебные воздействия. Так, обращает внимание, что при общем голодании выявляются существенные различия в поведении одних и тех же биологических систем. В частности, оказалось, что динамика веса при голодании животных и людей с ожирением существенно варьирует, что зависит от некоторых характеристик ожирения (27). Анализ различий в реакциях больных с различными формами ожирения на те или иные лечебные воздействия и в первую очередь на полное лечебное голодание, как уже указывалось, был затруднен отчасти в связи с неадекватностью существовавших классификации. Многие классификации, особенно построенные на некоторых принципах-локализации, патогенеза и особенностях течения той или иной формы ожирения (алиментарное, эндокринное, церебральное: общее и местное; стабильное и прогрессирующее и т. д.) недостаточно учитывали многосторонность патогенеза самого ожирения (и, в частности, «двухкомпонентный» его характер) и фактически не смогли достаточно полно подойти к вопросу об этиологии ожирения. Развитие учения о физиологии и патологии жировою обмена (главным образом изучение генетического контроля последнего) привели к более адекватной дифференциации различных форм ожирения. В настоящее время наиболее эвристичными следует считать попытки разделения известных форм клинического и экспериментального ожирения на две большие группы, в основе которых лежат либо первичные нарушения потребления пищи (регуляторное ожирение), либо— врожденные ошибки обмена, касающиеся, возможно, жировой ткани per se (наследственное, resp. «метаболическое» ожирение) (27). Естественно, что внутри этих групп возможны и проводятся более мелкие и узкие группировки. Следует также -подчеркнуть, что подобное разграничение «эндогенных» и «экзогенных» форм ожирения не означает, конечно отрицания роли генетических факторов в происхождении некоторых видов регуляторного ожирения (напомним, например, различную чувствительность чистых линий и индивидов к ауротиоглюкозе (АТГ), избыточному питанию и кормлению жирной пищей). Генетические факторы, обладающие в ряде случаев невысокой пенетрантностью и экспрессивностью, могут проявляться, например, при наличии дополнительных специфических (избыточное питание) или неспецифических (травмы, инфекции, психические травмы) влияний. С другой стороны, ряд паратипических факторов могут эффективно препятствовать реализации наследственной предрасположенности к тучности (ограничение пищи, тяжелый физический труд и др.). Ожирение, как известно (10), развивается в результате различных патогенетических факторов, среди которых ведущее значение имеют повышенное поступление пищи при несоответствующих энергетических тратах (экзогенное, алиментарное ожирение), недостаточное использование (мобилизация) жира из депо как источника энергии и, наконец, избыточное образование жира из углеводов (метаболическое ожирение). Некоторые исследователи (73) различают два типа ожирения: увеличение числа жировых клеток в жировой ткани, генетически обусловленное (устойчивый фактор ожирения), и увеличение объема клеток (лабильный фактор ожирения). Таким образом, несмотря на известные дискриминационные характеристики, указанные группы ожирения представляются, по-видимому, сборными. Тем не менее, для удобства изложения, мы в данном обзоре описываем их отдельно[13]. А. РЕГУЛЯТОРНОЕ ОЖИРЕНИЕ Моделью регуляторного ожирения в эксперименте может служить гипоталамическое ожирение, развивающееся, например, после стереотаксического двустороннего повреждения вентромедиальных ядер гипоталамуса (44, 56), либо после введения АТГ (2, 35, 64) — высоко специфических вмешательств, нарушающих ограниченный круг функций, относящихся к пищевому поведению и регуляции жирового обмена (2). После введения LD50 АТГ у 1/3 выживших животных развивается (легче у самок, чем у самцов) ожирение, которому, как и ожирению, следующему за хирургическим вмешательством, как правило, предшествует гиперфагия. Предварительное суточное голодание перед инъекцией АТГ заметно увеличивает число выживших, а так же ожиревших мышей. Регуляторное ожирение может быть следствием и некоторых других причин, изменяющих в основном потребление пищи. Так, подобную картину вызывает имплантация шариков 11-дегидрокортикостерона, раздражение вентро-латеральных ядер гипоталамуса и другие вмешательства, сопровождающиеся гиперфагией. «Ауротиоглюкозное», равно как и гипоталамическое ожирение, следует рассматривать не только как следствие гиперфагии, но и как результат нарушения нервной регуляции жирового обмена (10). Так, показано, что при этих двух типах экспериментального ожирения наблюдается недостаточная энергетическая утилизация жира, усиленное образование его из углеводов, а в стадии стабилизации — ожирение и торможение мобилизации жира из депо. Клиническим аналогом подобного рода нарушения жирового обмена является, например, диэнцефальное ожирение, развивающееся часто после инфекционного и токсического поражения межуточного мозга, а также при локализациях в этих областях опухолей, последствий травм и некоторых других повреждающих воздействий. Широко известно, что эта группа ожирений имеет определенные клинические различия. Таким образом, можно видеть, что само регуляторное ожирение является сборным понятием. Естественно, что все регуляторные системы, принимающие участие в жировом обмене, могут в известной степени модулировать симптоматологию указанного вида ожирения. Б. ГЕНЕТИЧЕСКОЕ (МЕТАБОЛИЧЕСКОЕ) ОЖИРЕНИЕ Для экспериментального изучения генетического ожирения используют ряд чистых линий у мышей, крыс и некоторых других животных. Так, например, у мышей встречается «желтое» ожирение (проявляется в гомозиготном состоянии, сопровождается определенным цветом кожи и фертильностью) (34), «гередитарное ожирение с гипергликемией» (проявляется в гомозиготе, особи стерильны) (34), «новозеландское» ожирение (проявляется в гомозиготе, особи фертильны) (73), у крыс — гипергликемическое ожирение (25), у собак, например, у шотландской овчарки, ожирение носит, как правило, рецессивный характер (12). 476 Определенным доказательством существования генетических форм ожирения могут служить также некоторые формы ожирения у сельскохозяйственных животных (18), интенсивность которого в ряде популяций (например, отдельные породы свиней) можно целенаправленно (в частности, инбридингом) регулировать. Изучение экспериментальных моделей генетического ожирения позволило до известной степени подойти к анализу роли наследственных факторов в формировании ожирения у людей. В настоящее время генетический контроль веса у людей показан достаточно определенно различными методами клинико-генетических исследований (39, 42, 46, 55, 72). Так, оказалось, что в семьях пробандов, страдающих ожирением, встречаются секундарные случаи ожирения, причем частность последних определенно превышает соответствующие цифры в популяции (26). Так, по данным Давенпорт (55) в тех браках, где оба родителя были «худыми», 84% потомков были или «худыми» или «очень худыми». Браки между очень «толстыми» родителями никогда не давали худых детей. В таких браках 33% детей относились к очень толстым, 27% — к толстым и 40% имели средний вес. В тех случаях, когда оба родителя были оценены как имеющие избыточный вес, распределение потомства по весу было следующим: 7% — очень толстые, 53% — толстые, 33% — средние, 7% — худые. Браки между очень толстыми и худыми родителями давали потомство, в котором 28% — очень толстые, 46% — толстые, 22% — средние и только 4% — худые. Бауэр, обследовавший около 1000 больных с ожирением, нашел, что примерно в 73% случаев один или оба родителя также страдали ожирением (15). Близкие цифры были получены и другими исследователями (17, 21, 20, 22, 23, 31, 57). Исследование лиц, связанных различными степенями родства, показало (4, 19, 32), что внутрипарное сходство в весе закономерно увеличивается по мере нарастания степени родства (двоюродные братья, родные братья, разнояйцевые (РБ) и однояйцевые (ОБ) близнецы). Внутрипарные корреляции у ОБ по весу оказываются (4) выше, чем, например, по таким показателям, как некоторые папиллярные узоры и линии, IQ и др. Тем не менее, внутрипарные вариации веса весьма велики, а наследуемость (4, 45) этого признака уступает другим антропометрическим показателям, таким, например, как рост, длина и ширина руки. Корреляции веса между детьми и родителями для родных детей достоверно выше, чем для усыновленных. Несмотря на то, что в этиопатогенезе ожирения, как можно было видеть из вышеизложенного, роль генетических факторов достаточно демонстративна, определенное значение имеют и паратипические влияния, в частности, этнические, социально-культурные и др. Так, например (13, 31), среди отобранных по признаку ожирения большой группы жителей США отмечен относительный избыток (по сравнению, с исчисленным числом) американцев 1 и 2 поколений иммигрантов, 42% из них были рождены американскими родителями («старые американцы»), 35% лиц с ожирением были рождены от родителей, родившихся за границей. По некоторым данным (21, 31) дети южноевропейских и европейских семей достоверно чаще страдают ожирением по сравнению с контрольными выборками. Однако, проведенные в Бостоне (47, 48) исследования не подтвердили указанных данных. Авторы не нашли существенной разницы между частотой ожирения в двух зажиточных пригородах Босгона-Бруклине приблизительно половина евреев) и Ньютоне (смешанная популяция). Показано, что в южных штатах США повышенный вес среди кавказских народностей и негров преобладает у мужчин, однако это преобладание у негров выражено менее, чем в кавказской группе. По мнению ряда исследователей эти различия могут до известной степени быть связаны с социально-экономическими факторами. Так. в частности, мужчины—негры как известно, систематически используются на работах, связанных с тяжелым физическим трудом, в то время как женщины выполняют более легкие виды труда. По данным фон Вершуер (19), близнецы, живущие в одних условиях и воспитывающиеся вместе, имеют вариации в весе около 1,39, в то время как для близнецов, живущих в разных условиях, значение этого индекса — 3,6. Аналогичные данные получили и другие исследователи (32). В последние годы довольно тщательно изучаются конституциональные особенности, в частности, саматотип, больных с ожирением, причем уже сейчас можно думать о некоторых коррелятивных отношениях (возможно, эпистатических). Так, в отдельных исследованиях обнаружены отклонения от нормальною (для той или иной микросреды популяции) размера семьи и распределение детей по <полу в семьях, где один или оба родителя страдают ожирением. Однако, эти исследования не получили еще достаточно четкой трактовки. Таким образом, не вызывает сомнений, что генетические факторы предрасполагают к ожирению. Однако, степень влияния этих факторов и механизмы наследования остаются еще недостаточно изученными. Все же следует согласиться, по-видимому, с исследователями (65), говорящими о трансмиссии «тенденции к ожирению» (менее точно «конституциональная тенденция к ожирению» (49), которая определяется рядом эндогенных и экзогенных факторов. Характер наследования предрасположения к ожирению в настоящее время представляется еще недостаточно выясненным. Однако все же складывается впечатление, что во многих случаях выявляется доминирование предрасположения к тучности над тенденцией к «худобе» и закономерности передачи во многом определяются по-крайней мере этими аллельными отношениями (22, 31). По данным ряда авторов распределение «тучных» и «худых» в потомстве оказывается достаточно близким к ожидаемому, рассчитанному на основании гипотезы о доминировании «предрасположения к ожирению». Таким образом, в настоящее время большинство исследователей, постулируя доминантный тип трансмиссии тенденции, к ожирению (14, 17, 65), считает, что формирование самого ожирения зависит от дополнительного влияния многих трудно учитываемых эндо- и экзогенных факторов. Следует также отметить, что взаимоотношения между экзо- и эндогенными факторами, участвующими в формировании клинически выраженных форм ожирения, остается недостаточно изученным. Тем не менее, для некоторых форм ожирения (в происхождении которых существенную роль играют генетические факторы) установлены ведущие дефекты обмена и характер наследования (34). К числу таких форм можно отнести, например, семейную гиперлипопротеинемию, семейную недостаточность высокоплотного липопротеина, абеталинпротеинемию, ганглиозный липоидоз (метахроматическая лейкоди-строфия), болезнь Гоше, болезнь Ниеман-Пика, болезнь Фабри, врожденную жировую макресомию, «уродливое» ожирение детей, различные типы ожирения, ассоциированные с синдромом Лауренс-Мун-Барде-Бидля, с внутренним фронтальным гиперостозом, с болезнью Гирке, семейный гипогликеноз вследствие врожденного отсутствия альфа-клеток и некоторые другие. II Как уже говорилось, регуляторное и генетическое ожирение как у людей, так и у животных, отличаются по целому ряду характеристик. Изучение этих параметров, возможно, позволит в какой-то мере оценить роль различных факторов, участвующих в формировании различных форм ожирения, подойти к вопросу феногенетики ожирения и поискам тестов гетерозиготности (носительства). Анализ этих характеристик несомненно позволит также наметить более адекватные пути терапии ожирения и, в частности, до известной степени осмыслить различную реакцию жировой ткани у больных с разными формами ожирения на терапевтические воздействия. Особый интерес на наш взгляд представляет реакция различных форм ожирения на голод, так как именно голод (в различных модификациях) в истории терапевтической тактики при ожирении занимал всегда одно из ведущих мест. Широко применяется полное алиментарное голодание для лечения ожирения и в настоящее время, однако терапевтические результаты в ряде случаев оказываются недостаточными. Следует подчеркнуть, что наиболее существенные различия между указанными формами ожирения (регуляторное и метаболическое) наблюдаются в «пищевом поведении» и структуре метаболизма. Пищевое поведение ожиревших, особей отчетливо изменено. Так, показано, что генетически «жирные» мыши едят больше пищи, чем их фенотипически здоровые сибсы, а в условиях свободного выбора больные особи предпочитают более жирную пищу. Уместно напомнить широко известные клиницистам факты измененного пищевого поведения у больных ожирением (неадекватность количества потребляемой пищи, избирательность к определенным видам пищевых продуктов и пр.). Это достаточно демонстративно прослеживается и в эксперименте. Так, оказалось, что мыши с генетическим ожирением утрачивают способность контролировать адекватность потребляемого количества пищи (10) ив отличие от фенотипически здоровых сибсов они теряют в весе в условиях неограниченного потребления пищи, если концентрация последней снижена за счет балластных веществ (целлюлоза) или если вкус пищи изменен прибавлением горечи (24). Такие животные не в состоянии коррегировать количество потребляемой пищи и при обогащении последней жирами (24). «Психофизиологическая» структура поведения в подобных условиях мало отличается у животных с гипоталамическим и генетическим ожирением, хотя гипоталамус последних гистологически нормален. Как известно, повреждения гипоталамуса могут приводить как к гипер-, так и к гипофагии, однако реакция экспериментального животного на определенные стимулирующие свойства пищи остается измененной и в том и в другом случаях, в частности, для таких животных наибольшее сигнальное значение приобретает жирная пища. В наблюдаемом в ряде случаев снижении аппетита после острого или пролонгированного действия АТГ может играть роль особенности распределения экзогенной глюкозы в организме. Так, у ожиревших мышей уровень вводимой глюкозы в гипоталамусе достигает более высоких цифр, чем в больших полушариях мозга и в задних его отделах. Аналогичное распределение глюкозы в мозгу отмечается после введения веществ, снижающих аппетит у животных. Чувство голода, у крыс с поврежденным гипоталамусом, как будто, снижено, однако скорость поедания пищи и потребляемые количества ее повышены по сравнению с интактными особями. Постоянный компонент ожирения — гиперфагия — имеет различное происхождение. Она может явиться, например, следствием нарушенных механизмов пищевого поведения. С другой стороны, в тех случаях, когда имеется нарушение соотношения между синтезом жира и его мобилизацией и окислением, увеличение липогенеза, возникающее как компенсация повышенной энергетической потребности тканей, может приводить к вторичной гиперфагии. Если у мышей с гипоталамическим ожирением гиперфагия является непосредственным условием ожирения и между выраженностью последнего и пищевой активностью животного существуют прямые соотношения, то при метаболическом ожирении гиперфагия выражена меньше, а «калорический избыток» определяется другими источниками, в частности, относительной инактивностью животных, в то время как двигательная активность животных с регуляторным ожирением нормальна (2). Следует также напомнить, что у детей (35) начало ожирения часто соответствует внезапному снижению двигательной активности. В то же время расход энергии у мышей с наследственным ожирением, протекающим с гипергликемией, в условиях нормального кормления и неограниченной двигательной активности выше, чем расход энергии, определяемый также по данным основного обмена, у нормальных мышей. Интересно, что при голодании и ограничении двигательной активности энергобаланс в условиях так называемого «основного обмена» у этих мышей также превышает цифры основного обмена при голодании контрольных животных. Таким образом, в формировании различных видов ожирения имеет определенное значение положительный калорийный баланс. В то же время закономерности метаболизма, приводящие через этот этап к ожирению, различны в зависимости от этиопатогенеза ожирения. У гипоталамических животных с ожирением мобилизация и окисление жира снижены (16), содержание общих липидов слегка повышено (28), увеличено содержание холестерина (33, 40), а отношение липогенеза к холестогенезу, определяемое по инкорпорации радиоацегата в печени и экстрастеченочном жире in vivo и in vitro увеличивается пропорционально возрастанию потребления пищи. Синтез жира из ацетата в печени и жировой ткани усилен (41, 43), повышение уровня включения ацетата в жирные кислоты у ожиревших животных над животными контрольными достигает 4-.кратной величины. Однако, процессы синтеза жира из ацетата, связанные, по-видимому, с повышенным поступлением углеводов пищи, имеют вторичный характер и нормализуются при ограничении питания. У мышей с генетическим ожирением липогенез и холестериногенез повышен как после кормления, так и, что особенно важно, при голодании, в то время как «гипоталамические жирные» животные обнаруживают в этих условиях «понятные» реакции, укладывающиеся в рамки адаптивного поведения. Если в контроле синтез жира происходит преимущественно (на 80%) в жировой ткани, то при ожирении указанный процесс «перемещается» в печень (12, 14, 30, 37, 37, 46—50), доля которой, особенно при генетическом ожирении, в липогенезе возрастает во много раз. В меньшей степени липолиз активизируется в жировом депо тушки (50—53). Количество холестерина в сыворотке животных с генетическим ожирением резко повышено (28), а белка снижено (29), что связывается с уменьшением размеров гипофиза и понижением уровня гормона роста. В условиях неограниченного питания синтез жира увеличен у животных с гипоталамическим ожирением значительно сильнее, чем это имеет место в тех же условиях у животных с генетическим ожирением. Таким образом, при генетическом ожирении жировая ткань как бы «стабилизирована» и менее подвержена различным экзогенным воздействиям. Значительные различия между генетическим и регуляторным ожирением отмечены и в отношении углеводного обмена. Так, через 7—12 месяцев после пребывания на рационе, содержащем около 40% жира, сахар крови, неорганический фосфор и молочная кислота в крови животных с метаболическим ожирением повышаются, количество пировиноградной кислоты снижено; гипергликемия носит стойкий характер (5). Указанная стойкость обеспечивается целым рядом факторов. У животных с генетическим ожирением островки Лангерганса гипертрофированы, количество как панкреатического, так и циркулирующего инсулина увеличено, увеличено количество аир клеток поджелудочной железы. Мобильный гликоген печени и активность печеночной фосфатазы у генетически ожиревших крыс повышены по меньшей мере в 6 раз по сравнению с контролем. Введение животным с генетическим ожирением инсулина вызывает снижение уровня сахара в крови (50), не уступающее по относительной величине сдвига нормальному животному. Однако в связи с высоким исходным уровнем сахара крови введенный инсулин не нормализует его уровень (51). Даже введенный натощак инсулин не приводит к коме, как это неизменно бывает у контрольных животных (51). Скорость всасывания глюкозы из кишечника при всех видах ожирения повышена, несмотря на повышенное содержание ее в крови. Такую «избыточную» реакцию связывают (52) с адаптацией к повышенному потреблению пищи. Интересно, что аллоксан у животных с генетическим ожирением вызывает регрануляцию островков и медленное снижение сахара крови до нормального уровня, в то время как у животных с регулярным ожирением аллоксан вызывает разрушение α-клеток панкреатической тка-крови до нормального уровня, в то время как у животных с регуляторным ожирением вызывает выраженный подъем сахара крови (5), а гормон роста устраняет гипергликемию у животных с генетическим ожирением и не оказывает эффекта на уровень сахара в крови у животных с регуляторным ожирением. Голодание ослабляет интенсивность гипергликемической реакции на глюкагон и адреналин у животных с генетическим ожирением. Принципиальные различия генетического и регуляторного ожирения вскрываются также при анализе особенностей жирового обмена и, в частности, изменений последнего во время лишения пищи или ограничения ее. При полном голодании и недоедании животные с генетическим ожирением в отличие от нормальных особей, теряющих к моменту гибели от голодания до 97% жира, теряют жир в значительно меньшей степени, чем мыши с регуляторным ожирением. По крайней мере у животных с генетическим ожирением, павших от голода, обнаруживается большая сохранность жировых депо, что приводит к мысли о том, что выживание подобных животных (а также людей) в условиях острого голодания происходит в основном за счёт использования углеводных и белковых веществ. По данным некоторых авторов при голодании животных с наследственным ожирением в течение длительного времени интенсивность процессов липогенеза сохраняется на более высоком уровне, чем при регуляторных формах ожирения. Следует отметить, что аналогичная сохранность жировых депо во время полного голодания наблюдается и у животных с гипоталамическим ожирением, но эта «стабилизация» выражена в. значительно меньшей степени. Иными словами, гипоталамические животные с ожирением в значительно большей степени утилизируют во время голода жировые «запасы». Известно также, что в условиях острого голодания генетически жирные мыши погибают быстрее, чем мыши с регуляторным ожирением и контрольные.