В сущности, микроглия непосредственно помогает нейронам расти и образовывать новые соединения[42] с другими, укрепляя их связность и общую архитектуру мозга. Микроглия, вместе с другими видами глиальных клеток, поддерживает выработку миелина, защищающего нейронные соединения и ускоряющего прохождение биоэлектрических сигналов через синапсы. Одной из самых активных областей, где она выполняет такую ремонтно-восстановительную работу, является гиппокамп. – У микроглиальных клеток есть множество полезных функций, если они правильно сбалансированы, – подчеркивает Бет. – Когда они находятся в состоянии гомеостаза, то испускают сигналы, способствующие образованию полезных белков и химических соединений, защищающих мозг. Они действительно стараются остановить процесс потери синапсов. Но в тот момент, когда микроглиальные клетки воспринимают крошечные или значительные перемены к худшему, они перестают вырабатывать полезные и защитные соединения и начинают выделять нейровоспалительные вещества, которые причиняют вред мозгу. Помимо разрушения синапсов, это может привести к другому опасному результату: к блуждающему воспалению. – Если что-то резко изменяется, микроглия может перейти в провоспалительное состояние и начать вырабатывать массу цитокинов[43], что делает ее главной причиной воспалительных процессов в мозге, – объясняет Бет. К примеру, при травматическом повреждении мозга микроглия «сходит с ума». – Эти клетки начинают посылать воспалительные сигналы, которые изначально помогали защищать мозг, но теперь утратили свою функцию, и активируют другие глиальные клетки. Например, астроциты, которые начинают выделять токсины и причинять вред нейронам, – говорит Бет. В медицинском колледже при Мэрилендском университете профессор неврологии Маргарет Маккарти, в отличие от Бет Стивенс, сосредоточена на изучении микроглии в мозге гораздо более молодых животных. Она обнаружила, что микроглия может быть запрограммирована ранним жизненным опытом, например, влиянием гормонов, инфекции или воспаления. Таким образом, этот опыт воздействует на ее реакции в последующей жизни даже в случае травм, стресса или заражения. Теперь ученые предполагают, что когда микроглия начинает действовать в мозге[44], это может приводить к изменению генов, контролирующих ее поведение в долгосрочной перспективе, и перепрограммировать их на состояние повышенной бдительности, а также делать их чувствительнее к чрезмерным реакциям в будущем. В режиме перевозбуждения микроглия не прекращает уничтожать нейронные связи после того, как угроза миновала. Клетки продолжают выделять воспалительные вещества и разрушать синапсы даже после исчезновения патогенов или стрессовых факторов. Нейронное воспаление становится самоподдерживающимся, неконтролируемым процессом. Оно может приводить к изменениям мозга даже через годы после его начала. Нечто, повлиявшее на развитие микроглии на раннем жизненном этапе, может проявиться как хроническая тревога, депрессия, расстройство поведения или шизофрения в подростковом возрасте, либо как болезнь Альцгеймера в старости. По предположению Бет Стивенс, этим фактором может быть лишь незначительный первичный толчок, изменяющий мозг, – инфекция, внешний токсин, травма, физическое или эмоциональное насилие, хронический стресс. Но мозг справляется с ним. «А потом случается еще один удар извне, который создает идеальный шторм, и в результате мы получаем действительно плохой случай». Психиатры до сих пор не знают, почему психические расстройства поддаются лечению у одних людей и оказываются почти неизлечимыми у других. Неконтролируемое микроглиальное воспаление, вызванное сочетанием неблагоприятных внешних факторов и генетики – уникальным сочетанием для каждого отдельного человека, – может оказаться ключом к разгадке. Когда микроглиальные клетки переключаются на крупномасштабную атаку, они уничтожают критически важные синапсы, необходимые для ясного мышления, правильного управления сложными эмоциями и принятия здравых решений. Мы остро чувствуем это. Важные части мозга, которые должны общаться друг с другом, оказываются лишенными коммуникации. Синапсы срабатывают хаотично. Нам трудно найти смысл в окружающем мире. Мы чрезмерно остро реагируем даже на незначительные события, впадаем в отчаяние, не можем сосредоточиться, действуем, не раздумывая. В какой-то момент мы испытываем душевный подъем, а в следующий – опустошенность. Иногда мы забываем разные вещи или постоянно тревожимся. Все это взаимозаменяемо и индивидуально для каждого человека. Потому мы и придумываем сотни разных определений: ОКР, СДВГ, тревожные расстройства, депрессия, биполярное расстройство, постконтузионный синдром и т. д. А что, если посмотреть на дело немного с другой стороны? Тогда, вместо того чтобы спрашивать «Почему я так себя чувствую?» или «Почему я не могу совладать с собой?», мы можем спросить: «Почему микроглия уничтожает синапсы и заставляет меня так себя чувствовать? Что можно сделать, чтобы это процесс прекратился?» Бет Стивенс возложила на себя миссию выяснить, почему микроглия начинает вырабатывать воспалительные вещества и уничтожать синапсы. Если ей удастся определить каскад биохимических реакций, превращающий «хорошую» микроглию в «плохую», то она сможет выяснить, как повернуть этот процесс в обратную сторону. В первую очередь ради научной точности Бет Стивенс хотела проверить гипотезу о том, что микроглия является причиной потери синапсов при ряде заболеваний, специфически связанных с мозгом. Одно дело – продемонстрировать, что микроглия в общем и целом может уничтожать синапсы, но совсем другое – доказать, что она отвечает за изменения мозга, которые приводят к конкретным расстройствам, таким как болезнь Альцгеймера, аутизм и шизофрения. В 2016 году, благодаря щедрому финансированию из негосударственных фондов[45], Стивенс со своей командой наладила сотрудничество с лабораторией Бена Барреса в Стэнфорде. На примере животных она доказала, что перевозбужденная микроглия действительно способствует ранней потере синапсов при болезни Альцгеймера. У пациентов с этим заболеванием наблюдался аномально высокий уровень молекулярных комплементов[46], которые помечали слишком много синапсов и переводили микроглию в деструктивный режим. Это приводило к утрате функциональных мозговых связей. Как выяснилось, потеря синапсов при болезни Альцгеймера начиналась на самом раннем этапе заболевания. Стивенс и ее коллеги показали, что микроглия уничтожает здоровые синапсы мозга, и в гиппокампе в том числе, задолго до образования амилоидных бляшек и начала нейровоспалительного процесса. Это открытие – аномальная потеря синапсов задолго до наступления видимых симптомов болезни Альцгеймера – навело Бет на мысль о существовании еще двух возможностей. Во-первых, если синаптические изменения возникали на таком раннем этапе болезни, то могла ли микроглия иногда обволакивать и уничтожать менее активные синапсы? То есть те нейронные связи, которые проявляли активность, далекую от идеальной. Иными словами, уничтожала ли микроглия менее активные нейронные связи только потому, что они редко срабатывали? Бет предположила, что при шизофрении и других нейропсихиатрических расстройствах сокращение синапсов может начинаться за годы до проявления симптомов болезни. Эти нейронные связи могли быть помечены для уничтожения по разным причинам: повышенный уровень стрессовых веществ, патогенов и инородных соединений или же обычная пассивность. Бет обратила внимание на психиатрические расстройства. Она хотела испытать на прочность концепцию, что микроглия занимается нецелесообразным сокращением синапсов в области префронтальной коры во время критических этапов развития, таких как подростковый возраст. Это согласовывалось с работой других исследователей[47], которые продемонстрировали, что количество нейронных связей в префронтальной коре у людей с шизофренией меньше, чем у здоровых[48]. Однако эту теорию нельзя было проверить на животных. В 2016 году коллега Бет[49], генетик Стивен Макэрролл обнаружил, что повышенный уровень комплементов связан со значительным риском нецелесообразного уничтожения синапсов и с развитием шизофрении. Это привело к сотрудничеству между Стивенс, Макэрроллом и еще одним их коллегой, гарвардским иммунологом Майклом Кэрроллом. Они пытались соединить генетические открытия и механизм сокращения синапсов, который Стивенс исследовала у мышей. Была ли микроглия и на этот раз пресловутой злодейкой, уничтожающей помеченные комплементами синапсы? Это казалось весьма вероятным. – Только представьте, что случилось бы, если бы мы могли продемонстрировать на примере нейропсихиатрических заболеваний, что потеря синапсов происходит на очень раннем этапе, и точно определили бы его начало! – с оптимизмом говорит Бет. – Мы могли бы заглянуть в мозг с виду здорового подростка, увидеть массовое исчезновение синапсов в возрасте десяти или двенадцати лет и помочь ему за годы до появления симптомов психиатрического заболевания. Или возьмем болезнь Альцгеймера, – продолжает она. – Вы хотели бы знать, что теряете синапсы за двадцать лет до развития симптомов? – Разумеется, – говорю я. – Я бы точно хотела знать об этом; тогда я бы предприняла любые меры, чтобы сохранить эти синапсы! – восклицает она. – Понимаете, если мы сможем поймать этот процесс в самом начале, то больше не будем забывать, куда положили ключи, а годы спустя не начнем забывать имена наших родителей! Я думаю о таких пациентах, как Кэти, которая уже страдает несколькими психиатрическими расстройствами, а ее бабушка Эллис в шестьдесят лет столкнулась с болезнью Альцгеймера. В 2018 году бет была названа «Исследователем года» в номинации Медицинского института имени Говарда Хьюза – это одно из самых престижных научных званий. Она получила грант в 20 миллионов долларов на исследование вклада микроглии в развитие ряда заболеваний, которые разрушают человеческие жизни, и на их профилактику. На полке над столом Бет среди фотографий, наград и кофейных кружек стоит набор из четырех пивных бокалов ручной работы. Их изготовили коллеги из ее группы для лучшей дегустации «микроглиального» пива, которое варят прямо здесь, в ее лаборатории. На каждом бокале изящным почерком выведены слова: «Микроглиаль: попробуй вкус ответственности». Большой вопрос: могут ли врачи и ученые найти такие способы, чтобы микроглия поглощала только ненужные синапсы и нейронные клетки мозга? Как сделать так, чтобы мы сохраняли все синапсы, которые позволяют нам вести здоровую и счастливую жизнь? Глава 4 Микроглия повсюду Лайла Шэн, моя подруга (та самая, которая однажды нечаянно оставила малыша на площадке детского сада, когда привела страшего сына в группу) вышла вместе со мной на прогулку в парк. Ей немного больше пятидесяти лет, и в ее темных волосах есть длинная, элегантная серебристая прядь, спускающаяся от левого виска на плечо. После десяти лет жизни с болезнью Крона, синдромом дефицита внимания и обсессивно-компульсивным расстройством Лайла до сих пор старается найти приемлемый статус-кво. Ритм ее жизни время от времени нарушается внезапной госпитализацией, а в некоторые дни она чувствует себя настолько рассеянной и забывчивой, что «это становится немного пугающим». – Я могу как-то жить в таком состоянии, – говорит она, когда нас обгоняет группа бегунов трусцой. Мы сами не можем позволить себе такое удовольствие из-за ограниченной подвижности в результате аутоиммунных заболеваний. – Но что со мной случится, если в следующие десять лет я буду становиться еще забывчивее? Подобная тревога ежедневно посещает ее, – каждый раз, когда она пытается вспомнить что-то важное. Тем не менее это не главная причина нынешнего беспокойства Лайлы. – В данный момент меня больше всего беспокоит то, как мои проблемы со здоровьем сказываются на сыновьях, – объясняет она. Она тревожится из-за того, что ее хронические недуги лишат их счастливого детства и разрушат ощущение благополучия. Джейсону, младшему сыну Лайлы, теперь исполнилось одиннадцать лет. С раннего детства он видел, как его мать время от времени исчезала из дома и проводила несколько суток в больнице (она лечилась от воспалительного кишечного заболевания). Она часто забывала о каких-то событиях, что приводило к пропущенным бейсбольным тренировкам и опозданию на уроки. Она часто сбивалась с пути, когда ехала на автомобиле. – У меня одержимое отношение к таким вещам, как чистка столешниц и мытье рук, – говорит она. Лайла не ест в ресторанах, потому что «из-за случайного пищевого отравления я могу провести несколько недель жизни в больнице. Мои дети растут в доме, полном забот и тревог». Джейсон был гораздо младше своего брата Лайама, когда у их матери начались настоящие проблемы со здоровьем. Лайла думает, что поэтому он сильнее пострадал от ее болезненного состояния, поскольку не понимал, что иногда она просто не могла заниматься с ним. Теперь она заметила, что Джейсон тоже проявляет характерные признаки повышенной тревожности. Несколько месяцев назад, во время ее визита в ежегодный летний лагерь на берегу Чесапикского залива, где дети плавали и учились ходить под парусом, инструктор, хорошо знакомый с Джейсоном, отвел ее в сторонку и тихо спросил, все ли у них в порядке. – Инструктор сказал мне, что Джейсон отказывается заходить в воду, поскольку боится морских паразитов или что его покусают крабы. По словам Лайлы, в некотором отношении она может это понять: в Чесапикском заливе обитает множество мелких морских тварей. Но черви-паразиты встречаются очень редко, а крабы-отшельники обычно разбегаются при приближении человека. – В прошлом году у него все было отлично, – говорит Лайла. – Он любит плескаться в воде. В конце концов, он вырос на побережье Чесапикского залива! Потом, вскоре после начала учебного года у Джейсона появились другие признаки нездорового беспокойства. Однажды вернувшись из школы, он сказал, что хочет остаться дома на следующий день. Лайла знала, что его класс получил задание подготовить доклады о знаменитых писателях. – Он написал хорошо продуманный доклад о Лоис Лоури[50], которая написала «Дающего», – говорит Лайла. – Он даже несколько раз прочитал его мне и моему мужу. Это было замечательно! Лайла позвонила в начальную школу Джейсона и попросила учителя помочь мальчику справиться с беспокойством. Они с мужем научили его методике глубокого дыхания и отправили в школу. Немного позднее позвонила школьная медсестра и сказала, что Джейсон находится у нее в кабинете. Он начал читать свой доклад, но остановился на середине, потому что не мог правильно произносить слова. В его глазах стояли слезы. Учитель вывел его из класса, чтобы поговорить наедине, и Джейсон заявил: «Я плохо себя чувствую, у меня болит живот, и мне нужно домой!» Лайла отвела мальчика к терапевту, который сказал, что он страдает от повышенной тревожности. Разумеется, она заволновалась. – С учетом моих собственных проблем, было совершенно естественно беспокоиться о том, что мой мальчик испытывает нечто подобное, – говорит Лайла. По ее словам, она хорошо понимает, что «у беспокойных родителей вырастают беспокойные дети. Я была бы слепой, если бы не сознавала, что наблюдение за моими недугами повлияло на Джейсона и на его отношение к миру». Это обстоятельство привело Лайлу к еще более серьезному вопросу. – Если все происходит оттого, что Джейсон постоянно переживает о моем здоровье, то откуда мне знать, является ли это всего лишь психологическим эффектом, или же в его мозге творятся какие-то нехорошие перемены? Лайла считает, что она во многих отношениях виновата в проблеме Джейсона. По ее словам, если бы его домашняя жизнь была спокойнее, то есть если бы она поменьше болела и не страдала от рассеянности и забывчивости, разве он вырос бы таким чувствительным мальчиком? – Если я смогу справиться со своими когнитивными проблемами и тревожными состояниями, поможет ли это Джейсону стать спокойнее? – спрашивает она. – Или он уже провел столько времени, наблюдая за моими недугами, что его мозг каким-то образом изменился? Лайла одновременно обеспокоена и заинтересована. Она касается важного вопроса, как выяснилось, того самого, о котором размышляла и Кэти Харрисон. Через несколько недель после прогулки с Лайлой у меня был похожий разговор с Кэти по Skype. Будучи матерью-одиночкой, она особенно беспокоится о том влиянии, которое ее депрессия и паническое расстройство могут оказать на детей, Минди и Эндрю. – Меня беспокоит, что мой страх и тревога усиливают такие же чувства у них, – говорит Кэти. – Или они почему-то считают себя виноватыми в моих недугах и думают, что какие-то их занятия, слишком активные или шумные, заставляют меня плохо себя чувствовать. Как отделить ситуационный контекст от биологического в понимании психиатрических и когнитивных расстройств? К примеру, как отличить стрессовые условия от перевозбужденной микроглии, которая начинает изменять нейронные синапсы в развивающемся мозге? А если мы понимаем, что эти два фактора – хронический ситуационный стресс в домашней обстановке и изменения мозга – являются взаимосвязанными, то как воспользоваться этой информацией, чтобы помочь семьям таких матерей, как Кэти и Лайла? Травмированная микроглия