С годами накопились наблюдения, которые не слишком укладывались в картину абсолютно вредной для человека бактерии хеликобактер пилори, которую в любом случае нужно истреблять. И тогда у Блейзера зародилось сомнение: ведь если эта бактерия существует в желудке млекопитающих со времен сотворения мира, значит она должна приносить какую-то пользу. Изучая носителей бактерий, он вскоре нашел доказательство того, что мы с хеликобактером живем в амфибиозе. «Большинству моих коллег это показалось ересью», – сказал Блейзер. Рак желудка и язвенная болезнь возникают, как правило, после 70 лет. У молодых людей и особенно у детей хеликобактер не вызывает особых проблем. Это значит, что не было никакого давления естественного отбора, способного поставить в неблагоприятное положение носителей этих бактерий, то есть нас. По-видимому, образовалось равновесие, и экосистема желудка научилась с помощью управления гормонами, желудочной кислотой и иммунными процессами справляться со своим микробиомом. «Если мы полностью уничтожим хеликобактер пилори, – считает Блейзер, – это будет уже иная среда, и процессы в желудке выйдут из равновесия, как если бы мы танцевали без партнера». Тем временем Блейзер провел множество научных экспериментов и отыскал некоторые «заслуги» и преимущества хеликобактера. Люди, у которых отсутствует эта бактерия, имеют вдвое больший риск заболевания рефлюксом – одним из особенно мучительных видов изжоги, который значительно ухудшает качество жизни. Дальнейшие исследования показали, что эти бактерии очень чувствительны к антибиотикам, принимаемым в детском возрасте: иногда достаточно одного или двух курсов лечения инфекции среднего уха или горла, и бактерии исчезают навсегда. Может ли это быть причиной того, что все больше молодых людей страдает от гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)? Не открываем ли мы двери для новых напастей, старательно уничтожая хеликобактер пилори? Не может ли быть, что мощным ударом по микробиому мы снижаем риск рака желудка, но взамен получаем карциному или какую-то другую, не менее опасную опухоль пищевода? Блейзер нашел еще и другие взаимосвязи: оказывается, бактерии в желудке влияют на общее состояние его среды и способствуют образованию регуляторных Т-клеток; подобно червям в исследовании Марии Язданбакш, они резко сокращают риск астмы. «Эта динамика, которую мы случайно открыли, наверняка касается еще многих видов бактерий, о существовании которых мы сейчас, возможно, просто не догадываемся». Случайные связи Огромной проблемой в науке, по мнению Блейзера, является то, что условия возникновения многих болезней представляются абсолютно очевидными. Если в каком-то месте при какой-то болезни обнаруживается определенный вид бактерий, мы сразу же исходим из того, что именно эта бактерия вызывает болезнь. Но эта связь может быть случайной: простая ассоциация – это еще не доказательство причинности. «Мы знаем, что преступники, которые грабят банки, курят чаще, чем обычное население в среднем, – приводит он оригинальное сравнение, – но это далеко не означает, что курение подталкивает их обчистить банк. Это могло бы обозначать, что профессия грабителя все-таки довольно нервная, и курение помогает хоть как-то снять стресс». Отнюдь не укрепило позицию Блейзера с его альтернативным взглядом на вещи и то, что Уоррен и Маршалл, австралийские ученые, обнаружившие взаимосвязь между хеликобактером и язвой желудка, в 2005 г. были награждены Нобелевской премией. Принятая во всем мире догма, что язва желудка вызывается постоянными стрессами, была заменена новой догмой – речь идет об обычном инфекционном заболевании, которое довольно легко можно вылечить антибиотиками. То, что вследствие этого лечения учащаются хронические процессы, такие как изжога, не считалось очень уж серьезной проблемой. К тому же фармацевтическая промышленность поставляет на рынок большое количество новых, активно продаваемых препаратов, подавляющих изжогу. 4.3. Кишечник под обстрелом Блейзера это не испугало. Он опубликовал свои исследования, и вскоре к нему примкнули заинтересовавшиеся коллеги. Некоторые начали независимо от него самостоятельно заниматься структурой и функциями микробиома. В то время как одни пытались при помощи технологий, разработанных в процессе изучения генома человека, идентифицировать бесчисленных обитателей этого микрокосмоса, другие занимались взаимосвязями между микробиомом и организмом. В первом случае удалось исследовать условия проживания различных видов бактерий, плотность их популяций и предпочтительные места обитания. Кроме того, удалось измерить степень воздействия антибиотиков на определенные бактерии. Старое мнение о том, что резкий подъем уровня аллергических заболеваний может быть связан с употреблением антибиотиков, нашло свое подтверждение после проведенных эпидемиологических исследований. Особенно бросалось в глаза наличие такой связи со стремительно нарастающим потоком астмы. Сегодня в США каждый третий вызов скорой помощи, зарегистрированный в больнице, обусловлен приступом астмы у ребенка. Цепь доказательств того, что использование антибиотиков участвует в провокации тяжелых приступов удушья у детей, становится все длиннее. Крупный британский проект, в котором наблюдалось около 30 000 детей, показал, что дети, в течение первого года жизни получавшие антибиотики четыре раза и более, подвержены риску астмы в три раза больше. Группа ученых из Новой Зеландии, наблюдавшая 1600 детей с момента рождения до семи лет, пришла к выводу, что если ребенок хотя бы единожды в течение первого года жизни проходил курс лечения антибиотиками, то риск развития астмы у него удваивается. В Нидерландах выполнена работа, которая подтвердила эту тенденцию и показала, что последствия возникают и в том случае, когда мать принимает антибиотики во время беременности. Если дети вступали в контакт с антибиотиками через грудное молоко в течение первых двух лет жизни, то риск развития у них астмы прежде достижения двух лет увеличивался на 55 %, а если сам малыш получал антибиотики – то на колоссальные 265 %. Группа ученых из Канады специально откликнулась на аргумент о том, что антибиотики могут назначаться при первых признаках астмы и, следовательно, могут быть не причиной, а просто сопутствующим фактором заболевания. Поэтому они исключили из проекта все случаи, когда антибиотики назначались для лечения инфекций дыхательных путей. Несмотря на это, процент риска был очень высок – 86 %. Более точный анализ применяемых лекарств показал, что наибольшую опасность представляют антибиотики широкого спектра действия. Взаимосвязь приема антибиотиков с кожными аллергическими заболеваниями, такими как атопический дерматит, тоже оказалась очень тесной. Группа британских исследователей опубликовала обзорную статью, в которой доказывается, что антибиотики повышают риск возникновения хронической экземы более чем на 40 %. Кроме того, наблюдается четкая зависимость от дозы и длительности применения, особенно если антибиотики употреблялись в раннем возрасте: с каждым новым курсом лечения риск развития экземы повышается на 7 %. Сама же болезнь, благодаря терапии антибиотиками, бумерангом возвращается снова и снова: это и скарлатина, и воспаление среднего уха, и тонзиллит. Судя по всему, выработать иммунитет против какой-то бактерии иммунной системе не удается, если на нее во время болезни постоянно оказывается воздействие извне. «Далеко не редкость, что дети могут переболеть раз шесть или больше, прежде чем попадут наконец-то к врачу, у которого хватит дерзости оставить инфекцию без воздействия антибиотиков», – рассказывал мне руководитель одной из детских больниц в Германии. Опасные поносы Другой, наиболее неприятный и частый побочный эффект использования антибиотиков – длительные изматывающие поносы, особенно если лекарство назначается в стационаре. Наиболее частой причиной их возникновения являются бактерии группы Clostridium dififcile (C. dififcile). Они находятся в кишечнике здорового человека и ведут скрытный образ жизни, так как подавляются другими обитателями этого органа. Но это может мгновенно измениться. Как только антибиотики принимаются уничтожать полезные бактерии, «Clostridium dififcile требуется всего двенадцать минут, чтобы начать размножаться, – объясняет Мартин Блейзер. – После приема антибиотиков клостридии могут распространяться, подобно лесному пожару, и в течение нескольких часов занять во всех отделах кишечника господствующие позиции». Чтобы проникнуть в ткани, клостридии применяют различные токсины, яды, которые повреждают стенки кишечника. Эти стенки становятся, по выражению Блейзера, «пористыми, как хлеб для тостов». Если вредные бактерии выходят из-под контроля и поражают стенки кишечника, это может привести к тяжелым воспалениям его слизистой. При эндоскопическом контроле проявляются типичные для подобных воспалений выпуклости, так называемые «кошачьи головы». А следствием становятся поносы, не имеющие ничего общего с нашими представлениями о том, что обычно называют диареей. Они оборачиваются настоящим мучением для пострадавших. Страшное обезвоживание с жирным, кровавым, нестерпимо зловонным поносом сопровождается острыми болями в животе. Следует опасаться «фульминантного (молниеносно развивающегося) колита» – осложнения, которое люди, особенно пожилые, часто могут не пережить. Для больниц и домов престарелых «антибиотикоассоциированный колит» всегда является кризисным сценарием. До 40 % пациентов стационара заражаются проблемной бактерией, в противоположность 3–7 % всех взрослых, болеющих вне стационара. Если распространение принимает масштаб эпидемии, то закрываются целые отделения. Clostridium dififcile ежегодно обходится европейским странам в суммы, приближающиеся к трем миллиардам евро. В среднем продолжительность стационарного лечения воспаления кишечника, вызванного клостридиями, составляет в Германии 15,5 дня. Нестандартный мыслитель и философ в медицине Блейзер приводит пример, к каким последствиям может привести медицинское вмешательство в микробный баланс. «Врач назначает антибиотик против воспаления, и незаметно для всех в желудке вымирают хеликобактер пилори. В течение нескольких лет у пациента развивается постоянная изжога, от которой, в свою очередь, назначаются современные ингибиторы протонного насоса (препараты, подавляющие секрецию соляной кислоты). Они постоянно повышают значение рН в желудке. Клостридии, которые в обычной ситуации не могут выжить в кислой среде желудка и попасть через него в кишечник, теперь получают такую возможность. При следующем приеме антибиотиков бомба приводится в боевую готовность». Самый большой риск представляет пребывание в стационаре. Проведенный в США анализ медицинских назначений на два миллиона взрослых пациентов различных отделений показал необычайную интенсивность употребления антибиотиков: на каждые 1000 дней в больнице пациенты должны принимать антибиотики 776 дней. И клостридии являются здесь далеко не единственным источником опасности. Как только чувствительный баланс флоры кишечника подвергается мощному воздействию, появляется плацдарм для возбудителей самых разных заболеваний. Когда-то в 1950-е годы проводились опыты с мышами, для которых, как и для людей, большой риск представляют сальмонеллы. При нормальной флоре кишечника мышь должна была получить миллион сальмонелл, чтобы возникло заболевание. После курса антибиотиков было достаточно десяти сальмонелл для того же эффекта. Ослабленная защитная реакция организма у этих мышей сохранялась на протяжении многих недель. Подобный эксперимент повторился в 1980-е годы уже в нашей реальной жизни, рассказывал Блейзер. Одна фабрика молочных продуктов в Чикаго поставила на рынок зараженные сальмонеллой молочные продукты. Около 160 000 человек заболели, было множество смертельных случаев. В процессе анализа случившейся трагедии врачи Медицинского управления сравнили группу заболевших людей с такой же по численности группой счастливцев, которые тоже употребляли зараженные продукты, но остались здоровыми. Были проведены многочисленные опросы. Одно-единственное отличие сразу же бросалось в глаза: те, кто в течение месяца перед отравлением принимал антибиотики, оказались более уязвимыми для тяжелого инфекционного заболевания – сальмонеллеза. 4.4. Мантра о резистентности Почти в каждом выступлении на конгрессах, посвященных инфекционным заболеваниям, в каждой статье о «рациональном использовании лечения антибиотиками» предупреждается об опасности, что бактерии могут проявить резистентность, то есть сопротивление действию лекарственных препаратов. Чудодейственное средство может скоро оказаться беспомощным, и старые эпидемии опять вернутся, поскольку из-за чрезмерно частого применения антибиотиков многие возбудители болезней перестают на них реагировать. «Без немедленных скоординированных действий всех участников лечебного процесса мир может перейти в постантибиотиковую эру, в которой обычные инфекции и мелкие травмы вновь имеют возможность стать смертельно опасными», – взывал заместитель директора ВОЗ Кейджи Фукуда в ходе презентации «Глобального отчета о резистентности к антибиотикам – 2014» в Женеве. Срочность своего предостережения он пытался подчеркнуть угрожающе низким голосом. Резистентность – это предостережение так же старо, как и сами антибиотики. Еще Александр Флеминг, открывший пенициллин, предупреждал, что бактерии могут быть устойчивы по отношению к нему. Он угрожал, что слишком маленькие дозы или очень короткий срок применения его чудодейственного средства могут вызвать непредсказуемые последствия. Резистентность к антибиотикам развивается по тому же принципу, что и устойчивость сорняков при использовании гербицидов, которые шаг за шагом теряют свою силу. При первом применении погибают 95 растений из ста. Но пять оставшихся передают по наследству устойчивость против яда, и при повторном применении погибает уже только половина растений. А через несколько сезонов сорняки переносят яд даже лучше, чем полезные растения. Совершенно то же самое происходит и с антибиотиками. Амоксициллин, родственник пенициллина, – наиболее часто назначаемый антибиотик, особенно если болеют дети. Ребенок проглатывает подкрашенный чем-то розовым сладкий сироп, препарат распространяется через кишечник по всему организму, во все органы – в рот, шею, кожу, уши, у девочек – во влагалище. Всюду, где антибиотик встречает бактерии, он атакует и убивает их. Амоксициллин является антибиотиком широкого спектра действия и в этом качестве очень эффективно работает как массовый убийца бактерий. «Аугментин всех микробов убьет один» – так звучит веселая поговорка студентов австрийского медицинского университета. Аугментин – самый популярный антибиотик в Австрии, комбинированный препарат, в котором разрушительная мощь амоксициллина усиливается клавулановой кислотой. Но в каждом виде бактерий находятся экземпляры, которые, благодаря определенным мутациям или генным факторам, могут пережить атаку антибиотиков. В процессе деления они передают свою резистентность новым бактериям. После гибели большинства у резистентных микробов остается очень много места для массового распространения. Это могут быть полезные бактерии, которые вновь занимают свои позиции, или редкие бактерии, ведущие, как правило, скрытный образ жизни. Но это могут быть и очень вредные бактерии, которые вызывают гораздо более опасные и серьезные болезни, чем обычная инфекция, против которой ребенок выпил лекарство. Рисковать, но правильно Бактерии могут обмениваться генами друг с другом. Пока антибиотик работает, это могут быть гены, помогающие им выжить во время кризиса. Множественные курсы лечения антибиотиками приводят в итоге к селекции особенно устойчивых видов. Со временем бактерии могут приобрести резистентность по отношению ко всем видам антибиотиков. Если, например, у такого ребенка насморк, и он играет с другими детьми, то он передает им уже сверхустойчивые микробы. Даже если их совсем мало. Но их шанс придет! Угадайте, когда? Если вновь инфицированным детям будут прописаны антибиотики. Тогда бактерии воспользуются своим эволюционным преимуществом и размножатся. Все это – игра случая. Не всегда возникает резистентность, не всегда они смогут очень быстро размножиться. Но пока будут назначаться такие огромные объемы антибиотиков, избежать развития резистентности просто невозможно. Оценка риска обычно весьма субъективна – и нередко эгоистична. Если доктор скажет матери, что у ее больной дочери воспаление в ухе, то мать, естественно, будет ждать средства, которое поможет ее больному ребенку. Даже если врач упомянет, что с вероятностью 80 % это вирусная инфекция и что при вирусах антибиотики не помогают, мать, скорее всего, ответит: «А как насчет оставшихся 20 %?» Ответственный врач начнет объяснять проблему избыточного употребления антибиотиков, упомянет, что с каждым новым неоправданно назначенным лекарством теоретически возрастает риск развития резистентности среди населения. Но мать попросит его взвесить возможный риск и скажет: «То, что моя дочь может входить в 20 %, – это конкретный риск, а не теоретический. Антибиотики она переносит хорошо, и я хочу быть уверена в ее безопасности. Даже если это вирусная инфекция – ничего страшного, тогда мы просто перестраховываемся, и она получит чуть большую дозу лекарств». Здесь уже задумывается врач, оценивает риск разозлить свою пациентку – и выписывает рецепт. Нечто подобное происходит на самом деле ежедневно во многих врачебных кабинетах. Помимо «теоретического риска» резистентности, многие врачи и сами не видят никакого вреда, если назначают антибиотики. И постоянное повторение мантры о резистентности кажется само по себе опасным. В конце концов, самое главное здесь – это желание врача пойти навстречу пациенту. Вечное напоминание о резистентности к антибиотикам указывает на действительно серьезную системную ошибку, но искать ее следует в другом месте. Конечно, этим должны заниматься профессора в платных клиниках, когда сталкиваются со сложными случаями. У них собираются страдальцы, которые, может быть, просто переборщили с антибиотиками, и те пациенты, кто в стационаре перенес неудачное вмешательство всевозможных терапий и хирургий и подцепил какую-то больничную инфекцию. И вот теперь все эти несчастные осложняют жизнь докторам в университетских клиниках своими полирезистентными стафилококками, клостридиями и всевозможными прочими тварями, с которыми приходится яростно бороться. Однако гораздо большая проблема заключается не в том, что после пятнадцати курсов антибиотикотерапии шестнадцатый может оказаться неэффективным. Искать ее скорее нужно в тех катастрофах, которыми являлись все пятнадцать курсов, прописанных раньше, – каждый по отдельности.