Когда я в следующий раз беседую с Кэти по Skype, она признается: «Вся эта информация еще больше тревожит меня». Я не удивлена. Ее еще нужно осмыслить, и для меня это тоже не очень просто. Тем не менее новые знания открывают окно к лучшему пониманию ранее необъяснимых расстройств психики и обещают новые способы лечения и облегчения страданий множества людей. Кэти сообщила, что недавно ее лечащий врач сообщил о повышенном уровне воспалительных биомаркеров C-реактивного белка. – Тем не менее ни один врач не говорил мне, что повышенный уровень воспалительных маркеров связан с вероятным риском развития психических расстройств, – сказала она. История ее семьи может служить примером обратной связи между иммунными функциями тела и мозга. – Однако за все эти годы ни один специалист не произносил при мне таких слов, как «микроглия» или «нейровоспаление» и даже не говорил о нейронных структурах мозга! По мнению Кэти, если мы будем рассматривать мозг в свете новых открытий, «то исследователи смогут более определенно сосредоточиться на микроглии и нейровоспалении, а такие семьи, как моя, получат пользу от новых методов лечения. В конце концов, медицина давно работает над укреплением иммунной системы организма. Мне хотелось бы иметь нормально работающую иммунную систему и здоровую микроглию внутри мозга». Постоянный разрыв между научными открытиями и лечением пациентов вряд ли можно считать удивительным. Если перефразировать слова философа науки Томаса Куна[84], для того, чтобы смена научной парадигмы переместилась из научных исследований во врачебный кабинет, требуется около 20 лет. Тем не менее, хотя психиатрия в целом продолжает не замечать новую науку, в исследовательских лабораториях происходит много событий, определяющих новые пути понимания, которые могут привести к эффективному лечению. Для более ясного представления о том, как наука может в полной мере использовать «светлую сторону» микроглии, ученые сначала должны понять, каким образом она взаимодействует с иммунной системой организма. Если болезни и воспаления тела, такие как волчанка, пародонтит, бактериальные инфекции или болезнь Крона, или просто мощная воспалительная реакция на хронический стресс без признаков физического расстройства, также служат триггером для воспаления мозга и подталкивают микроглию к избыточному уничтожению синапсов, то как иммунная система организма «общается» с мозгом? Как именно белые кровяные клетки иммунной системы и микроглиальные клетки мозга обмениваются сигналами между собой? Глава 5 Мост к мозгу Иногда можно услышать, что нам больше известно[85] о спутниках Юпитера и кольцах Сатурна, чем о том, что творится в нашей черепной коробке. Начиная с аспирантуры, Джонатан Кипнис (друзья называют его Йони) хотел изменить это положение. Еще в 2003 году, почти за десять лет до революционных открытий об иммунной системе мозга, Кипнис четыре года трудился над своей кандидатской диссертацией и был убежден, что иммунная система организма играет роль в психических расстройствах и неврологических аутоиммунных заболеваниях. Сегодня Кипнис, сорокалетний мужчина с короткострижеными русыми волосами с проблесками седины и короткой окладистой бородкой, придающей ему облик хипстера или профессора философии, является директором Центра иммунологии мозга и глии (или BIG) и деканом факультета неврологии Виргинского университета. Но в 2003 году, когда он заканчивал свою кандидатскую диссертацию в научном институте имени Вейцмана в Реховоте (Израиль), многие профессора и научные руководители скептически относились к взглядам молодого ученого. В ходе одного из своих ранних исследований в аспирантуре Кипнис экспериментировал с изменением иммунной системы у мышей, удаляя их T-клетки[86]. Эти клетки являются «сержантами» армии иммунной системы: они указывают, где и когда их войска – белые кровяные клетки – должны атаковать инфекции или патогены, проникающие в организм. Когда Кипнис удалял их, то обнаружил нечто удивительное: у мышей резко изменялась функция мозга. Такие мыши, в отличие от нормальных, не реагировали на обучение. Когда он возвращал T-клетки на прежнее место, мыши снова могли обучаться[87]. Кипнису казалось, что это очень важная область исследований, изучением которой никто не занимался. Однако когда он показал коллегам свою первую статью, демонстрирующую связь между T-клетками и когнитивной функцией у мышей, «то все чрезвычайно плохо отнеслись к этому. Мои профессора настаивали, что я ошибаюсь и это просто не может быть правдой». Один коллега, по словам Кипниса, обратился к нему с язвительным предложением: «Если в будущем понадобится сделать доклад на эзотерическую тему, то я приглашу вас». Кипнис не утратил присутствия духа. После защиты диссертации в 2004 году он был соавтором семи статей о весьма вероятной, хотя и загадочной связи между иммунной системой и мозгом. В одном дальновидном исследовании он задался вопросом, может ли повреждение центральной нервной системы каким-то образом подтолкнуть микроглиальные клетки – таинственных «уборщиков мозга» – к внесению определенного вклада в нейронную дегенерацию. Его интересовало, могут ли T-клетки человеческого организма взаимодействовать с микроглией[88] и оказывать влияние на развитие неврологических аутоиммунных заболеваний и психических расстройств. – Хотя пятнадцать лет назад считалось, что эти две системы никак не связаны между собой, я понимал, что это не может быть правдой, – говорит Кипнис с эмоциональным русско-еврейским акцентом (он вырос в Грузинской ССР и попал в Израиль уже подростком в 1990 году, когда его семья эмигрировала из разрушавшегося Советского Союза). Он указывает на то, что в медицине давно называлось «болезненным поведением»: – Когда люди находятся в депрессии, они часто чувствуют себя физически больными. Они теряют аппетит и так устают, что не могут двигаться. Он чувствовал, что между телом и мозгом существует связующее звено. В 2005 году, после окончания короткой научной стажировки в институте Вейцмана, Кипнис отправился в США. В 2010 году он опубликовал работу[89], в которой описывал, что выработка определенных веществ T-клетками организма может приводить к когнитивным нарушениям у мышей. Очевидно, эти клетки могли оказывать непосредственное влияние на мозг. К тому времени уже существовал большой интерес к микроглиальным клеткам и к их недавно открытой функции иммунных клеток, управляющей здоровьем мозга. Возможно, иммунная система тела и иммунные клетки мозга на самом деле обмениваются сигналами? Как гиперактивная иммунная реакция организма могла влиять на поведение микроглии? – В 2015 году любой невролог первым делом сказал бы вам, что неврологические расстройства всегда в некоторой степени ассоциируются с дисфункцией иммунной системы, – говорит Кипнис. – Хотя исследователи повсеместно начинали признавать существование этой связи, мы по-прежнему не могли изучать взаимодействие мозга с иммунной системой на механистическом уровне, – объясняет Кипнис. – Мы сознавали, что в нашем понимании существует действительно большой пробел. Это был огромный научный пробел. Ученые в поиске Многим великим ученым свойственно приглашать и наставлять выдающихся стажеров с научными степенями. Кипнис не был исключением. В 2015 году его стажер, кандидат медицинских наук Антуан Луво, который работал в его лаборатории в центре BIG при Виргинском университете, как и остальные ученые, исходил из того, что мозг является единственным важным органом, не имеющим прямой физической связи с иммунной системой. Тем не менее появлялись все новые свидетельства, противоречившие этой догме. К примеру, другие ученые недавно продемонстрировали, что при инъекции T-клеток в мозг (исследования проводились на животных) они каким-то образом находили путь обратно в тело и появлялись в шейных лимфатических узлах. Это не поддавалось объяснению. Если иммунные системы тела и мозга не имели анатомической связи, то каким образом инъецированные в мозг T-клетки появлялись в других частях тела? – Не каждая клетка, инъецированная в мозг, попадает в тело, но некоторые делают это, – говорит Кипнис. – Поэтому вопрос состоял в том, как они покидают мозг? Кипнис и Луво были глубоко заинтересованы областью, прилегающей к мозгу и известной как менингеальные полости. Они состоят из слоистых мембран между мозгом и черепом, служащих тонкой защитной оболочкой. В то время предполагалось, что основная функция этих менингеальных мембран состоит в переносе спинномозговой жидкости (СМЖ), омывающей мозг. Кипнис и Луво хотели более пристально изучить менингеальные полости. Луво нашел способ надежно закрепить оболочки мозга у мышей перед тем, как отделить слоистую мембрану. Потом он изучил ее в естественных условиях, чтобы получить представление об этой огромной сетевой структуре в нетронутом состоянии (обычно ученые удаляют ткань и переносят ее на предметное стекло для изучения под микроскопом) и только потом рассек ее. Раньше этого никто не делал. Луво был потрясен тем, что увидел, глядя в микроскоп на эти фрагменты мозговой ткани. Он обнаружил нечто, чему не полагалось там быть. В менингеальных полостях скрывались лимфатические сосуды. Он сразу же понял огромную важность этого открытия. Лимфатическая система, которая считается частью системы кровообращения, отвечает за перенос иммунных клеток по всему телу, в том числе T-клеток и армии белых кровяных клеток. Лимфатические сосуды напоминают подземные воды, которые протекают внизу и выходят наружу в виде источников. К примеру, человек бежит трусцой по гравийной дорожке, а потом оступается и встает с ободранным коленом. T-клетки посылают армию белых кровяных клеток в кожные ткани вокруг колена, чтобы защитить организм от бактерий, грибков и микробов, которые находятся в грязи и на гравийных камешках, куда человек упал. Эта иммунная бригада направляется к поврежденному месту через сложную сеть лимфатических сосудов, похожую на систему ирригационных каналов. Сотни лет в медицинских учебниках утверждалось, что с точки зрения анатомии лимфатические сосуды не могут и не должны существовать в мозге. То обстоятельство, что они не были обнаружены в человеческом мозге, считалось доказательством, что иммунная система не имеет никакой юрисдикции над вашим разумом. Однако Луво увидел систему лимфатических сосудов[90] в менингеальных мембранах оболочки мозга, – именно там, где они якобы не могли находиться. – Я позвал Йони, чтобы он посмотрел в мой микроскоп, – вспоминает Луво. – Я сказал ему: «Кажется, у нас тут что-то новенькое». Кипнис моментально осознал значение этой находки. Тем не менее он не стал торопиться и сказал: «Давай убедимся в том, что мы правы». – Первоначально я скептически относился к этому, – вспоминает Луво. – Я действительно не верил в то, что в человеческом организме есть структуры, о которых мы ничего не знаем. Я считал, что наше тело изучено самым подробным образом, и все великие открытия закончились где-то в середине прошлого века. Кипнис немедленно отправился к своему коллеге и спросил: «У тебя есть маркер, которым мы могли бы пометить эти сосуды и убедиться в том, что они действительно принадлежат иммунной системе?» Ученые пользуются флуоресцентными маркерами[91] для того, чтобы белковые молекулы, присущие только конкретному органу или системе (в данном случае лимфатическим сосудам), испускали сияние при определенной подсветке. У коллеги Кипниса было необходимое оборудование. Но он заметил: «Ты только впустую потратишь мои маркеры». Кипнис и Луво добавили визуальные маркеры в исследуемые ткани. И все подтвердилось: лимфатические сосуды мозговых оболочек у мышей ярко сияли флуоресцентным светом. Это было неопровержимое доказательство[92]. – Мы испытали момент истины, – говорит Кипнис, и это еще мягко сказано. Присутствие ранее неизвестных сосудов иммунной системы в мозге поднимало вопрос: возможно ли, что эти сосуды каким-то образом участвуют в передаче сигналов от мозга к иммунной системе организма? Сначала Кипнису и Луво нужно было повторить свои эксперименты. Следующие шесть месяцев они работали, сотрудничая с экспертами в изучении лимфатических сосудов. Каждый раз они получали одинаковые результаты. – Мы должны были полностью доказать самим себе, что мы правы, прежде чем публиковать результаты, – говорит Кипнис. Когда он показал результаты исследования коллегам с факультета, «они сказали, что им придется переписать свои учебники». После двадцати лет поисков моста между мозгом и иммунной системой лаборатория Кипниса, наконец, обнаружила связующее звено. В 2015 году они опубликовали свое открытие. Это ошеломило научный мир. В заключении своей статьи Кипнис и его коллеги подытожили, что «текущие догмы относительно… иммунных привилегий мозга следует пересмотреть». Тем не менее многие продолжали сомневаться. Может быть, это верно для мышиного мозга, но не для человеческого? Лаборатория Кипниса в сотрудничестве с группой исследователей[93] из Национального института здоровья США смогла доказать, что лимфатические сосуды присутствуют в мозге не только у мышей, но и у людей. Группа исследователей изучала пятерых здоровых добровольцев, двух мужчин и трех женщин. Им вводили в оболочку мозга безвредный контрастный краситель, а потом сканировали мозг на магнитно-резонансном томографе (МРТ). Впоследствии были получены увеличенные трехмерные изображения, которые позволили увидеть такие же лимфатические сосуды, как и у мышей. Кипнис и его коллеги приступили к созданию первой карты менингеальных лимфатических сетей в человеческом мозге. Это открытие дало ученым совершенно новое понимание для разработки методов лечения неврологических и иммунных расстройств у людей. В одном из экспериментов лаборатории Кипниса идея о том, что мозг не имеет физической взаимосвязи с иммунной системой организма, была убедительно опровергнута. С тех пор многие другие исследователи по всему миру воспроизвели их эксперименты и подтвердили их выводы. В 2015 году в журнале Science открытие Кипниса назвали одним из десяти самых важных научных прорывов года. – Я определенно не считал, что мы заслужили такое признание, – говорит Кипнис. – Мне еще нужно было выяснить, какое значение имеет это открытие для лучшего понимания работы мозга и болезней, которые поражают его. Трубопровод в мозг Открытие лимфатических сосудов, обеспечивавших сообщение между мозгом и телом, породило мириады вопросов, связанных с заболеваниями. К примеру, в человеческом теле лимфатическая система не только переносит иммунные клетки к месту инфекции для борьбы с чужеродными организмами, но и уносит образующийся в результате клеточный мусор, а затем избавляется от него. Это превосходно отработанный набор чрезвычайно важных защитных мероприятий. Иногда при таких аутоиммунных заболеваниях, как ревматоидный артрит, волчанка и рассеянный склероз (или в моем случае синдром Гийена-Барре), иммунная система становится гиперактивной и посылает неверные сигналы. Иммунные клетки атакуют здоровые ткани и причиняют еще больший вред.